陳紅：透視指南，走進實踐，切實做好膽固醇管理
2019-03-27 15:47 來源：心血管健康聯盟信息平臺
導語
近幾十年來，對血脂領域的探討一直是各大心血管病學會議的焦點之一，美國心臟病學學會第 68 屆年度科學會（ACC 2019）不僅有對 2018 AHA/ACC 膽固醇管理指南的深入解讀，更有 2019ACC/AHA 心血管疾病一級預防指南的隆重發布。北京大學人民醫院陳紅教授從 ACC 2019 現場為您帶來血脂領域指南精彩回顧和最新指南相關推薦，并就如何將指南付諸實踐分享了自己的觀點和看法。
圖 1?? 北京大學人民醫院教授，主任醫師，博士生導師? 陳紅教授
1、2018 AHA/ACC 膽固醇管理指南經典再現，聚焦極高危
2018 AHA/ACC 膽固醇管理指南編委會副主席 Neil J. Stone 和其他 8 位成員對指南進行了詳細解讀，涉及更新要點、一級預防動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險評估和治療以及風險增強因素、二級預防何時應考慮他汀單用不足、原發性重度高膽固醇血癥患者管理等多個方面。
二級預防何時應考慮他汀單用不足
指南將 ASCVD 二級預防人群分為非極高危和極高危，分類依據參考了 FOURIER 研究（依洛尤單抗）和 ODYSSEY Outcomes 研究（alirocumab）的納入標準，包括 4 項主要 ASCVD 事件（近期急性冠脈綜合征、心梗病史、缺血性卒中病史、有癥狀的外周血管病）和 9 項高危狀態。極高危是指包括多種主要 ASCVD 事件病史，或 1 種主要 ASCVD 事件病史合并多種高危狀態。對這些極高危 ASCVD 患者，他汀仍是二級預防的第一步，若充分利用現有降膽固醇治療，LDL-C 水平仍然 ≥ 70 mg / dl 或非 HDL-C ≥ 100 mg/dl，指南認為循證醫學證據支持可以直接加用 PCSK9 抑制劑。
圖 2 膽固醇指南對極高危 ASCVD 患者的分類依據
FOURIER 研究是指南做出上述推薦的主要證據之一，該研究首次證實，在優化他汀治療基礎上，新型降膽固醇藥物 PCSK9 抑制劑依洛尤單抗不僅可進一步顯著降低 LDL-C 水平達 59%，使主要終點（心血管死亡、心肌梗死、因不穩定型心絞痛住院、卒中或冠狀動脈血運重建）風險降低 15%，關鍵性次要終點（心血管死亡、心肌梗死或卒中）風險降低 20%，且不良事件包括糖尿病和認知功能障礙事件發生率與安慰劑類似，安全性良好。繼 FOURIER 研究之后的研究又進一步提示對于近期或多次心肌梗死，以及合并糖尿病，或多支冠脈病變者的高風險患者，使用依洛尤單抗獲益更大。
2、原發性重度高膽固醇血癥患者的降膽固醇治療
LDL-C ≥ 190 mg/dl（4.0 mmol/L）的原發性重度高膽固醇血癥患者屬于 ASCVD 高危或極高危患者，對這類患者推薦 20～75 歲者接受最大耐受劑量他汀（Ⅰ，B-R），當 LDL-C 降低＜50% 或仍 ≥ 100 mg/dl（2.6 mmol/L）時，加用依折麥布是合理的（Ⅱa， B-R）。對于療效欠佳者可以進一步加用 PCSK9 抑制劑。
雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）大規模注冊研究顯示，年齡 ≥ 30 歲且治療期間 LDL-C ≥ 100 mg/dl 與 ASCVD 風險升高獨立相關。2 項在 HeFH 患者中開展的安慰劑對照 RCT 研究已經證實了 PCSK9 抑制劑在最大耐受劑量他汀治療基礎上的安全性、耐受性和降低 LDL-C ≥ 50% 的作用。其中 RUTHERFORD-2 研究證實，依洛尤單抗可使他汀治療的 HeFH 患者 LDL-C 進一步顯著降低 60.2%（140 mg，每兩周）和 65.6%（420 mg，每月），且耐受性良好，不良反應發生率與安慰劑相似。因此新指南推薦，對現有降膽固醇藥物充分治療下，LDL-C ≥ 100 mg/dl、30～75 歲的 HeFH 患者，可以考慮加用 PCSK9 抑制劑（Ⅱb，B-R）。
考慮到原發性重度高膽固醇血癥患者中 LDL-C 越高，ASCVD 風險越大，且從降 LDL-C 治療獲得的風險降低獲益越大，因此對基線 LDL-C ≥ 220 mg/dl（5.7 mmol/L）且現有降膽固醇藥物充分治療下，LDL-C ≥ 130 mg/dl（3.4 mmol/L）、40～75 歲患者，推薦考慮加用 PCSK9 抑制劑（Ⅱb，C-LD）。依洛尤單抗是目前唯一獲得家族性高膽固醇血癥治療適應癥的 PCSK9 抑制劑。
3、2019 ACC/AHA 心血管疾病一級預防指南，膽固醇管理強調最佳 ASCVD 風險降低
作為本屆 ACC 大會上發布的唯一新指南，2019 ACC/AHA 心血管疾病一級預防指南特別強調最重要的預防方法就是養成心臟健康習慣，并堅持終身。該指南的關鍵推薦包括采用心臟健康飲食計劃、更多運動、避免吸煙以及管理已知危險因素等。
圖 3?2019 ACC/AHA 心血管疾病一級預防指南關鍵推薦
新指南在膽固醇管理章節中指出，對 LDL-C 水平升高（≥ 190 mg/dl）患者、40～75 歲的糖尿病患者以及在醫患風險討論后確定 ASCVD 風險足夠的患者中，他汀類藥物治療仍是 ASCVD 一級預防的一線治療方法。新指南特別強調，對中危（10 年 ASCVD 風險 ≥ 7.5%～20%）患者，LDL-C 水平應當降低 ≥ 30%，且為了獲得最佳的 ASCVD 風險降低，尤其是在高危（≥ 20%）患者中，LDL-C 水平降低應 ≥ 50%（Ⅰ，A）。對非他汀類藥物在原發性重度高膽固醇血癥患者中的應用，新指南推薦參考 2018 AHA/ACC 膽固醇管理指南。
4、如何將指南付諸實踐？
指南的發表遠遠不能等同于指南的實施，指南實施之路可謂遍布障礙，需要政府/衛生系統、醫生和患者等多方共同努力。醫生方面，要發起醫患風險討論，簡化藥物治療策略，為患者提供簡明扼要的疾病和藥物相關信息如藥物所用于治療的病癥、如何服用以及會有什么效果等，在患者每次就診時都要進行依從性評估，鼓勵患者使用多種工具包括鬧鐘、提示等來提高其服藥依從性。
圖 4、指南實施需要多方協同努力
5、對膽固醇管理的思考
無論 2018 AHA/ACC 膽固醇管理指南還是 2019 ACC/AHA 心血管疾病一級預防指南，均強調了膽固醇管理（降低 LDL-C 水平）對于心血管疾病防治的重要性。2018 AHA/ACC 膽固醇管理指南更是明確指出，最低的 LDL-C 水平可能與最有利的 ASCVD 結果相關，強調 LDL-C 越低越好。極高危 ASCVD 患者因為絕對事件發生率最高，需要進行嚴格的膽固醇管理，這類患者應用非他汀類藥物治療如 PCSK9 抑制劑的相對風險降低也會最大。
依洛尤單抗作為中國第一個上市的 PCSK9 抑制劑，擁有最廣泛人群的循證證據，其卓越的降 LDL-C 療效、明確的心血管獲益和良好的安全性已經得到臨床研究明確證實。依洛尤單抗的中國上市為現有降脂治療方案未能使 LDL-C 降至 70 mg/dl 的中國極高危患者，撐起了膽固醇管理達標的希望。相信這項醫學發展成果的臨床應用將能夠惠及更為廣泛的患者群體，有效預防心血管疾病的發生。
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