郝飛教授：慢性蕁麻疹治療的多樣化與指南的局限性

2019-04-27 18:29 來源：丁香園

中華醫(yī)學(xué)會第二十五次全國皮膚性病學(xué)術(shù)年會于 2019 年 4 月 24～28 日在廣東省珠海市珠海國際會展中心召開。本次會議主題是「引領(lǐng)學(xué)術(shù)，共創(chuàng)未來」。與會期間，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院郝飛教授做了題為《慢性蕁麻疹治療的多樣化與指南的局限性》的報告。我們整理了報告的部分精彩內(nèi)容，以饗讀者。

蕁麻疹是由于皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張及滲透性增加出現(xiàn)的一種局限性水腫反應(yīng)。臨床上表現(xiàn)為大小不等的風(fēng)團(tuán)伴瘙癢，約 20% 的患者伴有血管性水腫。慢性蕁麻疹是指風(fēng)團(tuán)每天發(fā)作或間歇發(fā)作，持續(xù)時間>6 周。由于其病情反復(fù)發(fā)作、治愈困難，慢性蕁麻疹給患者帶來了嚴(yán)重的身體、精神、情感與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2019 年 2 月，中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會蕁麻疹研究中心發(fā)布了《中國蕁麻疹診療指南（2018 版）》（以下簡稱中國指南），以規(guī)范蕁麻疹的臨床治療。

不可否認(rèn)指南對規(guī)范慢性蕁麻疹治療十分重要，但治療方法的多樣化及指南的局限性是臨床醫(yī)生處置過程中經(jīng)常遇到的問題。

病因治療的多樣化與局限性

病因治療是疾病治療的最高追求，慢性蕁麻疹也不例外。然而慢性蕁麻疹的病因復(fù)雜。涉及到過敏、感染、自身免疫、遺傳、合并癥、代謝等，常常復(fù)雜而模糊，決定病因治療的多樣性和局限性。過敏原在急性蕁麻疹發(fā)病中可能有一定的作用，但在慢性蕁麻疹中的作用十分有限。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，盡管發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性疾病中患慢性蕁麻疹風(fēng)險比正常人高 2～3 倍，但檢測陽性的過敏原（包括食物、塵螨等）與慢性蕁麻疹的發(fā)病無明確直接關(guān)聯(lián)，因此盲目忌口甚至開展脫敏治療是錯誤的。

感染是誘發(fā)蕁麻疹的重要因素，通常急性感染觸發(fā)急性蕁麻疹，慢性感染引發(fā)的慢性炎癥可能是慢性蕁麻疹發(fā)病的基礎(chǔ)。病毒感染是急性蕁麻疹主要的誘因（特別是兒童），大多數(shù)感染不需要病因治療以控制蕁麻疹。幽門螺桿菌感染與蕁麻疹發(fā)病關(guān)系研究并非清楚。不加選擇應(yīng)用抗菌藥治療慢性蕁麻疹是不嚴(yán)肅的，除非體內(nèi)存在明確的感染灶，且常規(guī)抗組胺藥治療抵抗的情況下，且將療程控制在 7～10 天內(nèi)。

慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）與 IgG 型抗甲狀腺抗體水平升高呈密切相關(guān)，且 CSU 患者中甲狀腺功能異常發(fā)生率顯著升高，但缺乏足夠證據(jù)證明糾正異常的甲狀腺功能對控制 CSU 有明確的價值。。

眾多的研究證實(shí)多種過敏性疾病維生素 D 缺乏有關(guān)，慢性蕁麻疹也不例外，且與病情輕重關(guān)聯(lián)。有研究提示補(bǔ)充維生素 D 可提高抗組胺治療效果。

中國指南有關(guān)病因治療的規(guī)定亦有一定的局限性，主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：第一，缺乏足夠的等級證據(jù)；第二，缺乏明確的可操作性病因治療的指導(dǎo)；第三，缺乏可靠的評價（多與抗組胺藥等聯(lián)合治療）。特別指出的是，病因研究水平?jīng)Q定病因治療價值的有限性，有些特殊的治療方法如自體血清治療、特異性免疫療法（脫敏治療）、非特異性免疫調(diào)節(jié)治療等還缺乏高級別的證據(jù)，不宜廣泛使用。

抗組胺療法的多樣化與局限性

蕁麻疹可能自愈但難以治愈，在目前的慢性蕁麻疹臨床治療上，病因治療價值有限，控制癥狀并以肥大細(xì)胞活化是現(xiàn)實(shí)的方法，抗組胺藥仍是基本的治療藥物。

中國指南推薦的治療流程如下所示：

流程.png

由于 CYP3A4 活性存在個體差異，且第二代抗組胺藥物之間療效有差別（左西替利嗪> 盧帕他定> 西替利嗪> 地氯雷他定> 非索非那丁），故在治療過程中可更換抗組胺藥。聯(lián)用抗組胺藥的方式有：聯(lián)合不同結(jié)構(gòu)的第二代抗組胺藥，聯(lián)合同類結(jié)構(gòu)的第二代抗組胺藥，聯(lián)合第一代抗組胺藥，聯(lián)合 H2 受體拮抗劑，聯(lián)合白三烯受體拮抗劑。由于中國醫(yī)療環(huán)境將抗組胺藥直接加到 4 倍受到限制，且不同結(jié)構(gòu)抗組胺藥相加不能達(dá)到劑量加倍的目的，故中國指南中倡導(dǎo)同類結(jié)構(gòu)藥聯(lián)合。類似結(jié)構(gòu)相加可以提升抗組胺藥的抗炎作用（相當(dāng)于加量），而抗組胺藥相同結(jié)構(gòu)藥物相加（如西替利嗪+左西替利嗪，氯雷他定+地氯雷他定）可以保證足夠的安全。

指南中抗組胺療法也存在一定局限性，即聯(lián)合及加量的指征、有效后如何減量維持及抗組胺藥合理的療程均未明確。臨床工作者還需在實(shí)際臨床實(shí)踐中進(jìn)一步探尋這些問題的答案。

非抗組胺療法的多樣化與局限性

當(dāng)患者對各種抗組胺藥無效時可選擇非抗組胺藥治療方法。

非抗組胺療法包括以下幾類：（1）抗炎藥物：羥氯喹，氨苯砜，柳氮磺胺吡啶，秋水仙堿；（2）免疫抑制劑：環(huán)孢素，他克莫司，西羅莫司，霉酚酸酯；（3）生物制劑：奧馬株單抗等；（4）糖皮質(zhì)激素。由于價值有限或副作用較大，且部分非抗組胺藥療法（如：IGIV，MTX，NSAIDs，血漿置換，抗凝劑，脫敏治療，環(huán)磷酰胺）不推薦應(yīng)用于臨床。

一般不主張常規(guī)系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素，難治性蕁麻疹可短期口服潑尼松等治療。皮質(zhì)激素治療對某些頑固性蕁麻疹有效，但缺乏 RCT 研究證據(jù)。皮質(zhì)激素治療的短期合理使用（3 周療程）及時控制癥狀，可為其他療法起效贏得時間；但長期應(yīng)用除了激素本身的副作用外，還可能形成激素依賴、疾病反跳、誘導(dǎo)抗組胺藥抵抗等副作用。

生物靶向治療藥物奧馬珠單抗的臨床療效已獲得肯定，藥物安全性高，可用于抵抗患者的二線治療，幾乎對所有類型均有效，但在使用過程中需監(jiān)測患者用藥過敏情況。檢測患者體內(nèi) IgE 水平可預(yù)測奧馬珠單抗治療反應(yīng)。其他抗 IL-5 等生物制劑盡管有研究有明確的效果，但研究的證據(jù)等級還比較低。

指南中非抗組胺療法的局限性主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：

第一，缺乏統(tǒng)一的應(yīng)用適應(yīng)證；

第二，缺乏劑量和療程的推薦；

第三，缺乏不同藥物的比較；

第四，缺乏高級別證據(jù)支撐。

小結(jié)

慢性蕁麻疹是一種常見的皮膚病，難以治愈，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。《中國蕁麻疹診療指南（2018 版）》的發(fā)布對慢性蕁麻疹的臨床規(guī)范治療具有重要意義。但指南并不是包羅一切、統(tǒng)一一切，慢性蕁麻疹的病因治療、抗組胺療法與非抗組胺療法都具有各自的多樣性與局限性，臨床工作者還需在臨床實(shí)踐中根據(jù)患者個體化情況正確運(yùn)用指南并進(jìn)一步探索更有效的治療方式。

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