?2019 ASCO 泌外報(bào)道

ASCO 內(nèi)容主要分布在消化、呼吸、血液等腫瘤領(lǐng)域，泌尿系腫瘤所占比例相對(duì)較小。除了大家最常關(guān)心的 OS、PFS 等，大會(huì)同樣會(huì)花精力去關(guān)注和聚焦患者的生存質(zhì)量、不良反應(yīng)等。本次大會(huì)的主題「Caring for Every Patient, Learning from Every Patient（關(guān)心每一位患者，向每位患者學(xué)習(xí)）」也突出了這一點(diǎn)。限于醫(yī)療環(huán)境和醫(yī)患供需的嚴(yán)重失衡，國(guó)內(nèi)的醫(yī)務(wù)工作者往往會(huì)忽略這些。讓我們懷著對(duì)生命的尊重：To Cure Sometimes，To Relieve Often，To Comfort Always。

會(huì)議于當(dāng)?shù)貢r(shí)間 5 月 31 日下午開始，首日日程泌尿外科方面僅涉及到前列腺癌領(lǐng)域。下面，就讓我們來看看有哪些精彩內(nèi)容吧！

TITAN 研究：結(jié)果喜人

Apalutamide 是抗雄激素藥物，可強(qiáng)效抑制 AR 活化、核轉(zhuǎn)位、與共激活因子的結(jié)合和 AR 介導(dǎo)的基因表達(dá)。???

TITAN 研究旨在確定 ADT 聯(lián)合 APA（Apalutamide）能否更有效地改善 mCSPC 受試者的總生存期（OS）或影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）。

方法：在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 3 期研究中，將 mCSPC 受試者按 Gleason 評(píng)分、既往多西他賽的使用情況和地區(qū)等進(jìn)行分層，然后隨機(jī)分配（1：1）至 APA（240 mg / d）或安慰劑組（PBO）。所有患者都接受了持續(xù)的 ADT。主要終點(diǎn)是 rPFS 和 OS。首次計(jì)劃的 OS 中期分析發(fā)生在約 50% 的預(yù)期事件之后。

結(jié)果：525 例患者隨機(jī)分配至 APA，527 例隨機(jī)分配至 PBO。基線情況：中位年齡為 68 歲; 8% 的患者有過局部治療; 11% 使用過多西紫杉醇；63% 為高瘤負(fù)荷，37% 為低瘤負(fù)荷。中位隨訪時(shí)間為 22.6 個(gè)月，66% 的 APA 和 46% 的 PBO 患者仍在接受治療。APA 顯著改善 rPFS（HR，0.48; 95%CI，0.39 - 0.60; p <0.0001），死亡或放射學(xué)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了 52%，且在所有分析的亞組中均觀察到了獲益。PBO 組中位 rPFS 為 22.1 mos，APA 組尚未達(dá)到。

APA 的 OS 也顯著改善（HR，0.67; 95%CI，0.51 ?～?0.89; p = 0.0053），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 33%。兩組均未達(dá)到中位 OS。

APA 組的化療開始時(shí)間也顯著延遲（HR，0.39; 95%CI，0.27 ～ 0.56;?p?<0.0001）。3 或 4 級(jí)不良事件（AEs）（42%APA，41%PBO）的發(fā)生率相似，由 AE 引起的停藥率（8%APA，5%PBO）較低。結(jié)論：mCSPC 的患者，包括高瘤負(fù)荷、低瘤負(fù)荷以及之前使用過多西紫杉醇患者，使用 ADT 聯(lián)合 APA 可以顯著改善 rPFS 和 OS，其安全性是可接受的。

本次研究結(jié)果也同步發(fā)表在?The New England Journal of Medicine?。

對(duì)參與其中研究的小編來說，能在大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)聽到如此出色的研究結(jié)果，內(nèi)心還是很激動(dòng)的。

在美國(guó)，Apalutamide? 于 2018 年 2 月獲批，用于治療存在高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。此次批準(zhǔn)，使 Apalutamide 成為全球首個(gè)治療 nmCRPC 的藥物。在歐盟，Apalutamide 于 2019 年 1 月獲批相同的適應(yīng)癥。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于 5 月 29 日正式公布了 Apalutamide 等 26 個(gè)無異議的品種作為第二批臨床急需境外新藥品種。Apalutamide? 本次因在非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（NMCRPC）中臨床優(yōu)勢(shì)明顯，獲得 CDE 的認(rèn)可。按照相關(guān)規(guī)定，Apalutamide 被列入臨床急需境外新藥名單，可直接提出上市申請(qǐng)，CDE 建立專門通道并在 6 個(gè)月內(nèi)完成技術(shù)審評(píng)。

距離國(guó)內(nèi)上一個(gè)前列腺癌藥物治療的「利器」—— ZYTIGA上市已經(jīng)過去了四年。令人欣慰的是，最快今年年底，Apalutamide 的上市將會(huì)讓泌尿科和腫瘤科醫(yī)生又多一個(gè)強(qiáng)有力的抗癌武器，而廣大患者也會(huì)多一份選擇和希望。

Alliance A031201 研究：出乎意料

本研究是對(duì)比恩雜魯胺與恩雜魯胺+abiraterone?和潑尼松治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的 III 期臨床試驗(yàn)

方法：根據(jù) PCWG 2 標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)存在進(jìn)展，排除既往使用過恩雜魯胺或abiraterone?治療或在 mCRPC 使用紫杉烷的患者，然后按 1：1 隨機(jī)分配至恩雜魯胺或恩雜魯胺+abiraterone?，保持 ADT 治療。主要終點(diǎn)是 OS，次要終點(diǎn)包括 rPFS 和治療 PSA 下降。

Apalutamide 2014 年 1 月至 2016 年 8 月期間，恩雜魯胺組為 657 名，恩雜魯胺+abiraterone?組為 654 名。15.6% 的患者為高風(fēng)險(xiǎn)，35.3% 為中度風(fēng)險(xiǎn)，48.1% 為低風(fēng)險(xiǎn)。中位 OS 分別為 33.6 mo（95%CI 30.5 ～ 36.4）和 32.7 mo（29.9 ～ 35.4），p?= 0.53。50% 的 PSA 下降率為 80% 和 76.5%。

3 ～ 5 級(jí)不良事件分別為 55.6% 和 68.8%。由于不良事件引起的治療中斷發(fā)生率分別為 5% 和 12%，退出率分別為 5% 和 13%，進(jìn)展或死亡率分別為 57% 和 48%。

結(jié)論：ZYTIGA加入恩雜魯胺不會(huì)延長(zhǎng) mCRPC 患者的生存期。該組合比單用恩雜魯胺產(chǎn)生更多的 AE。

在今年 ASCO-GU 我們報(bào)道了來自意大利圣基亞拉醫(yī)院的 Orazio Caffo 教授 CHEIRON 研究的初步結(jié)果。它是恩雜魯胺聯(lián)合多西他賽治療 mCRPC 的Ⅱ期隨機(jī)臨床研究，初步結(jié)果顯示恩雜魯胺聯(lián)合多西他賽較單用多西他賽顯著改善疾病控制率，但同樣不能提高 OS。

隨著藥物選擇越來越多，大家都在不斷嘗試聯(lián)合治療以期更好的治療效果。目前幾項(xiàng)恩雜魯胺聯(lián)合abiraterone?或多西他賽治療 mCRPC 臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果都提示不能顯著延長(zhǎng) OS。隨著越來越多臨床研究的關(guān)注，也許在亞組分析的特定人群中能取得「意料之中」的結(jié)果。

TOPARP-B 研究：靶向時(shí)代已經(jīng)來臨

Olaparib（奧拉帕尼）是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 的抑制劑。目前已被批準(zhǔn)用于治療 BRCA 基因突變的卵巢癌。這種藥物被認(rèn)為對(duì)于 DNA 修復(fù)相關(guān)基因缺陷引起的癌癥有著良好作用。

既往 TOPARP-A 的單臂臨床研究結(jié)果，證實(shí)了奧拉帕尼在經(jīng)化療后多線治療的轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者（尤其是有 DNA 修復(fù)缺陷患者）的初步療效和安全性。

TOPARP-B 試驗(yàn)：奧拉帕尼治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌攜帶 DNA 損傷修復(fù)缺陷患者的 2 期隨機(jī)試驗(yàn)研究方法：對(duì)紫杉醇化療 ≥ 1 次后 mCRPC 進(jìn)展的任何 DDR 基因的改變的患者以 1:1 隨機(jī)分配至 400 mg 或 300 mg 奧拉帕尼 BID，旨在排除任一組中 ≤ 30% 的緩解率（RR）。主要終點(diǎn) RR 定義為放射學(xué)緩解（RECIST 1.1）和/或 PSA50% 下降和/或循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）計(jì)數(shù)轉(zhuǎn)換（Cellsearch 系統(tǒng)；≥ 5 至<5），4 周后確認(rèn)。次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期（PFS），耐受性。研究結(jié)果：92 名患者接受治療且主要終點(diǎn)可評(píng)估（70 名 RECIST 可評(píng)估；89 名 PSA50% 可評(píng)估；55 名 CTC 可評(píng)估）。所有患者在 ADT 后疾病進(jìn)展； 99% 為多西他賽后，90% 為abiraterone?/恩雜魯胺，38% 為卡巴他賽后。

研究結(jié)論：奧拉帕尼對(duì)存在 DDR 基因缺陷的 mCRPC 具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，對(duì) BRCA1 / 2 異常腫瘤最敏感。400 mg 組中的總 RR 為 54%（95%CI 39%～69%，達(dá)到主要終點(diǎn)的閾值），300 mg 組中總 RR 為 37%（95%CI 23%～53%）。中位隨訪時(shí)間為 17.6 個(gè)月，整體中位 PFS（mPFS）為 5.4 個(gè)月。亞組分析表明，每個(gè)基因突變的應(yīng)答率為：BRCA1 / 2 80%（24 / 30；mPFS 8.1 個(gè)月）; PALB2 57%（4 / 7；mPFS 5.3 個(gè)月）; ATM 37%（7 / 19；mPFS 6.1 個(gè)月）; CDK12 25%（5 / 20；mPFS 2.9 個(gè)月）; 其他 [ATRX，CHEK1，CHEK2，F(xiàn)ANCA，F(xiàn)ANCF，F(xiàn)ANCG，F(xiàn)ANCI，F(xiàn)ANCM，RAD50，WRN] 20%（4 / 20；mPFS 2.8 個(gè)月）。在 BRCA1 / 2（22 / 30； 73%）和 PALB2（4 / 6；67%）亞組中觀察到最高的 PSA50% 應(yīng)答率。

盡管 mCRPC 的治療有了一些令人矚目的進(jìn)展，但是迄今為止仍沒有針對(duì)前列腺癌不同分子亞型的特異性治療運(yùn)用于臨床。奧拉帕尼的出現(xiàn)或許可以使前列腺癌在精準(zhǔn)藥物治療的道路上邁出具有現(xiàn)實(shí)意義的一步。小編覺得「何時(shí)」進(jìn)行前列腺癌基因檢測(cè)會(huì)在不久的將來取代「是否」進(jìn)行基因檢測(cè)成為大家討論的話題。

TAXOMET 研究：二甲雙胍的跨界之旅

二甲雙胍是應(yīng)用廣泛的降糖藥，除了降血糖的作用，還被逐步發(fā)現(xiàn)在抗衰老、抗腫瘤等方面作用。一些回顧性隊(duì)列研究表明，二甲雙胍可降低前列腺癌發(fā)生率和死亡率，添加二甲雙胍可以增強(qiáng) mCRPC 患者的多西他賽化療的療效。那二甲雙胍的泌尿跨界之旅順利嗎？

一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期研究 TAXOMET，比較多西他賽聯(lián)合二甲雙胍與多西他賽聯(lián)合安慰劑治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌（mCRPC），主要研究終點(diǎn)為 PFS 反應(yīng)率（≥ 50% 降低），次要研究終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、PFS、OS、毒性和生活質(zhì)量（QoL）。研究共納入 99 例患者，二甲雙胍聯(lián)合組和對(duì)照組沒有觀察到區(qū)別，其中 PSA 反應(yīng)率兩組均為 72%，ORR 均為 28%，臨床或生物學(xué)中位 PFS，兩組分別為 7.3 個(gè)月和 5.8 個(gè)月，p?= 0.848，中位 OS 兩組分別 24.2 個(gè)月和 19.7 個(gè)月（p?= 0.53）。不良事件方面，除了二甲雙胍組有腹瀉更常見的趨勢(shì)（70% 和 50%，p?= 0.072；3～4 級(jí)事件較少）外，其余兩組之間沒有差異。根據(jù)治療期間兩組之間的 QLQ-C30 評(píng)分，QoL 沒有差異。TAXOMET 研究表明，二甲雙胍的添加并未給患者帶來任何獲益。

盡管二甲雙胍在本研究遭遇滑鐵盧，但在本次大會(huì)的其他腫瘤領(lǐng)域也會(huì)有相應(yīng)研究結(jié)果出爐，希望能聽到勝利的聲音。我們往往期望用一個(gè)副作用較小的藥物來增強(qiáng)現(xiàn)有的療效，比如度他雄胺聯(lián)合abiraterone?治療前列腺癌等。盡管道路是曲折的，但我們堅(jiān)信前途是光明的。

EORTC 1333 / PEACE III 研究：多多益善

Ra223 是鐳的同位素，通過發(fā)射高能α射線，促使骨轉(zhuǎn)移部位的腫瘤細(xì)胞雙鏈 DNA 發(fā)生斷裂，其射程僅為 2 ～ 10 個(gè)細(xì)胞長(zhǎng)度，可減少對(duì)周圍正常組織的損害。目前被 FDA 批準(zhǔn)用于治療合并骨轉(zhuǎn)移但無其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的去勢(shì)抵抗性前列腺癌。EORTC 1333 / PEACE III 研究比較的是恩雜魯胺聯(lián)合 Ra223 氯化鐳與單用恩雜魯胺在應(yīng)用骨保護(hù)劑后的骨折率。

既往 ERA223 研究顯示abiraterone?與 Ra223 氯聯(lián)合治療后骨折率顯著增加。因此，F(xiàn)DA 和 EMA 建議不要使用這種組合。應(yīng)用骨保護(hù)劑（唑來膦酸、地諾單抗等）能否減輕骨折風(fēng)險(xiǎn)，并且恩雜魯胺 +氯化鐳組合中是否存在這種風(fēng)險(xiǎn)目前尚不清楚。EORTC 1333 / PEACE III 研究顯示顯示無癥狀 mCRPC 中恩雜魯胺的骨折風(fēng)險(xiǎn)為 13%，與既往的報(bào)道一致。當(dāng)將 Ra223 加入到恩雜魯胺中時(shí)，這種風(fēng)險(xiǎn)顯著增加至 33%。引人注目的是，在首次注射 Ra223 前至少 6 周開始強(qiáng)制性連續(xù)給予骨保護(hù)劑幾乎可以消除風(fēng)險(xiǎn)，這強(qiáng)調(diào)了治療 mCRPC 患者骨保護(hù)劑應(yīng)用的重要性。

小編在臨床中對(duì)于 mCRPC 患者常規(guī)應(yīng)用雙磷酸鹽類等骨保護(hù)劑。雙磷酸鹽類藥物的主要作用機(jī)制是阻擋破骨細(xì)胞對(duì)骨的破壞溶解和抑制破骨細(xì)胞的活性，應(yīng)用時(shí)需要注意腎功能損害、頜面骨壞死等不良反應(yīng)。

ARAMIS 研究：關(guān)注生活質(zhì)量和疼痛

Darolutamide 是具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的非甾體雄激素受體拮抗劑，其分子構(gòu)象與 Enzalutamide 及 Apalutamide 不同，與 AR 受體具有高親和力，具有較強(qiáng)的拮抗作用，可抑制前列腺癌細(xì)胞的受體功能和生長(zhǎng)。

ARAMIS 研究探索的是 Darolutamide 對(duì)患有非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的患者的疼痛和生活質(zhì)量（QoL）的影響。在今年 ASCO-GU 上我們也做過相關(guān)報(bào)道。研究顯示：Darolutamide 較安慰劑組顯著延長(zhǎng)患者無轉(zhuǎn)移生存期，明顯改善疼痛進(jìn)展時(shí)間和生存質(zhì)量（QoL）。試驗(yàn)中 Darolutamide 的不良反應(yīng)（如高血壓、癲癇發(fā)作、精神損害、骨折等）同安慰劑組無明顯差異，展現(xiàn)出良好的安全性。

GETUG-AFU 16: 五年后再來

本研究是一項(xiàng)來自法國(guó)的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照 3 期臨床研究，對(duì)挽救性放療聯(lián)合短期內(nèi)分泌治療和單純挽救性放療進(jìn)行比較。

研究方法：T2、T3 或 T4a 的接受過根治性手術(shù)的前列腺癌患者；根治性手術(shù)后至少 6 個(gè)月 PSA 保持在 0.1 ng/ml，之后出現(xiàn)升高（0.2 ～ 2 ng/ml）；沒有臨床病灶的證據(jù)；未接受內(nèi)分泌治療或放療。患者隨機(jī)分配至標(biāo)準(zhǔn)挽救性放療組（RT 組）或放療聯(lián)合短期內(nèi)分泌治療組（RT+HT 組，因此內(nèi)分泌治療時(shí)間為 6 個(gè)月）。主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存。

2016 年在 Lancet Oncol. 首次報(bào)告了隨訪 5.3 年的 PFS 數(shù)據(jù)（RT+HT vs. RT：80% vs. 62%；p< 0.0001）。而本次大會(huì)，研究者帶來了最新的數(shù)據(jù)。截止 2019 年 3 月，平均隨訪時(shí)間為 112 個(gè)月。無論低風(fēng)險(xiǎn)組還是高風(fēng)險(xiǎn)組，RT+HT 組均顯著延長(zhǎng) PFS（HR = 0.54，CI95% 0.43 ～ 0.68，p<0.0001）。RT 組和 RT+HT 組的 10 年 MFS 率分別為 69%（CI95% 63 ～ 74）和 75%（CI95% 70 ～ 80）。

此次隨訪 9 年的數(shù)據(jù)顯示，挽救放療聯(lián)合短期放療可顯著改善患者 10 年無轉(zhuǎn)移生存率，證實(shí)了該策略可被視為根治性前列腺切除術(shù)后挽救治療的新標(biāo)準(zhǔn)。本項(xiàng)目研究者稱，未來 5 年、10 年會(huì)再次向大家匯報(bào)后續(xù)隨訪。

小編和同行的幾位教授均不禁感慨，隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，前列腺癌患者的生存期越來越長(zhǎng)，越早發(fā)現(xiàn)治療效果越好。

繼續(xù)教育

今天的 Education Session（繼續(xù)教育）部分是關(guān)于 PSMA 在前列腺癌診斷和治療方面的進(jìn)展。Education Session 內(nèi)容主要是展示本年度各個(gè)瘤種最重要、最熱門的話題，目的是向參會(huì)人員傳遞最近的臨床研究進(jìn)展信息。?

我科對(duì) PSMA 的研究和應(yīng)用也做了大量工作，陳夢(mèng)霞博士、張成偉博士在今年五月的 AUA 2019 會(huì)議上進(jìn)行了相關(guān)發(fā)言（點(diǎn)此查看）。目前，我科在 6 月 1 ～ 2 日舉行的「第一屆中德前列腺癌診療論壇」也對(duì) PSMA 的研究與應(yīng)用進(jìn)行了熱烈的討論，歡迎大家關(guān)注。

小編日常負(fù)責(zé)科室 30 余項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)，對(duì)相關(guān)培訓(xùn)也是很感興趣。正好發(fā)現(xiàn)有個(gè)講座：How to Initiate and Integrate Clinical Trials Into Your Practice。聽下來以后感慨，臨床試驗(yàn)責(zé)任重大，而其中臨床研究者是最容易犯錯(cuò)誤的，也是政府監(jiān)管的重點(diǎn)。

好的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量來源于不斷的學(xué)習(xí)和改進(jìn)。從自我檢查，內(nèi)部監(jiān)督和外部核查三方面質(zhì)控，才能實(shí)現(xiàn) GCP 的要求。