胰腺癌圍術期化療，ASCO現場都說了啥

胰腺癌輔助治療

年會第 3 天（芝加哥當地時間 6 月 2 日）上午，來自加利福利亞大學的 Margaret A. Tempero 報告了 APACT 研究的早期結果（摘要號 4000）。

晚期胰腺癌中有效的治療藥物包括吉西他濱/替吉奧/白蛋白結合型紫杉醇，另外還有聯合方案 FOLFIRINOX。在這些藥物/組合方案中，FOLFIRINOX 及替吉奧±吉西他濱，都已經完成了進軍輔助治療領域的研究進程，nab-P/G 是已知藥物/方案中最后一個完成輔助治療試驗的，其結果當然眾人矚目。APACT 是一項評估 nab-P/G 對比 G 用于胰腺癌術后輔助治療的國際、多中心、開放性、隨機對照 III 期臨床研究。摘要如下：

方法：入組標準包括：既往未接受治療的組織學確診的胰腺癌、肉眼完全切除、ECOG PS 0～1 分、CA19-9 ≤ 100U/ml。分層因素包括：切緣狀態（R0/R1）、淋巴結狀態（LN+/-）和地區。術后 12 周內開始輔助治療：nab-P 125 mg/m2+ G 1000 mg/m2 或 G 1000 mg/m2，第 1、8、15 天，每 28 天為 1 個周期，共 6 周期。主要研究終點為獨立評估委員會（IR）評估的無病生存期（DFS）。次要研究終點為總生存期（OS）和安全性。

結果：866 例術后胰腺癌患者進行隨機，中位年齡為 64 歲（34～86 歲），大多數患者 ECOG PS 評分為 0 分（60%），LN+（72%），R0 切除（76%）。69% 的患者完成了 6 周期治療（nab-P/G 組，66%；G 組，71%），OS 的中位隨訪時間為 38.5 個月，IR 評估的 DFS 分別為 19.4 個月（nab-P/G 組）∶18.8 個月（G 組）（HR＝0．88；95% CI：0.729～1.063；分層 log－rank P＝0.1824），研究者評估的 DFS 分別為 16.6 個月∶13.7 個月（HR＝0.82；95% CI：0.694～10.965；P＝0．0168）。中期 OS 分別為 40.5 個月∶36.2 個月（HR＝0.82；95% CI：0.680～0.996；P＝0.045）。3 級及以上治療相關不良事件（TEAEs）在 2 組中的發生率為 86%∶68%。最常見的 3 級及以上血液學和非血液學 TEAEs 在 2 組中為中性粒細胞下降（49%∶43%）和乏力（10%∶3%）。2 組均有 2 例患者因 TEAEs 死亡。

學習小結：

研究沒能達到事先設計的終點，也就是未明顯延長 IR 評估的 DFS。但是，研究者評估的 DFS 達到了統計學差異。OS 獲益，不過 OS 的數據還需要進一步隨訪。

APACT 研究是相似領域研究中，第一個使用 IR 評估作為首要終點的試驗，在大會現場，與會者幾乎一邊倒地認為，該設計屬于敗筆，多此一舉。從臨床實踐來看，胰腺癌患者的術后復發，尤其是腹膜后及術區的復發，由于其影像學表現不典型，臨床醫師往往比影像科醫師先發現；從研究數據來看，APACT 研究中，IR 評估的 DFS 在 G 組居然達到了 18.8 個月，這顯然過長，有悖于既往眾多的臨床研究數據，也證明了純粹依靠影像學在發現術后復發方面的局限。另外，從 OS 的獲益來看，研究者評估的 DFS 獲益很好地反應了 OS 的獲益，也說明 IR 評估在這一領域的局限性。因此，筆者認為，盡管研究的統計學終點沒有達到，但是 nab-P/G 在輔助治療的有效性和安全性卻得到了證明。

胰腺癌新輔助治療

除了輔助治療，這 3 年胰腺癌治療領域，最熱門的應該是新輔助治療。今年 ASCO 沒有新的 III 期臨床報告，但是幾個 II 期新輔助治療的臨床研究，還是很有意義。摘要如下：

（一）摘要號 4126

一項隨機Ⅱ/Ⅲ期研究報道了吉西它濱聯合替吉奧在可切除胰腺癌新輔助化療中的作用（Prep-02/JSAP-05）。該研究已經在 ASCO-GI 報告過，是全球第一個也是現有唯一的Ⅲ期臨床研究。結果：362 例患者分別隨機至 NAC-GS 組（n＝182）或 UP-S 組（n＝180）。NAC-GS、UP-S 組中位 OS 分別為 36.7 個月∶26.6 個月，HR＝0.72（P＝0.015）。切除率分別為 77%、72%，2 組均無手術相關死亡。盡管在 NAC 期間 3-4 級不良事件發生頻繁（73%），但 2 組在圍術期結局，包括失血量、手術時間、R0 切除率和術后發病率上均無明顯性差異。NAC 組術后肝臟復發率（30.0%）明顯低于 UP-S 組（47.5%）。

（二）摘要號 4128

NEONAX 研究：評估 nab-P/G 新輔助+輔助治療或僅輔助治療可切除胰腺癌的一項 II 期研究（AIO-PAK-0313），此次報告為安全性中期分析。結果：新輔助/輔助組分別 25 例/23 例患者。A 組中 20 例患者（80%）接受了手術，B 組中 21 例（91.3%）接受了直接手術。未行手術切除的原因包括術中發現肝臟微小轉移（A 組 2 例）、撤回知情同意書（每組各 2 例）、不可控制的膽汁淤積（A 組 1 例）。A、B 組術后并發癥發生率相似。所有行切除術的患者在術后 60 天仍存活。

（三）摘要號 4137

SWOG S1505：mFOLFIRINOX 對比吉西他濱/白蛋白結合型紫杉醇在可切除胰腺癌中的可行性和新輔助治療經驗的初步結果。結果：2015 年～2018 年，共 147 名患者入組，組 1 共 74 例、組 2 共 73 例。經中心放射學評估，42/147（29%）不符合入組標準，原因包括動靜脈侵犯或合并膽管癌等。符合入組標準的 103 例患者中，99 例（96%）開始、86 例（83%）完成了術前化療。1 例患者因膿毒血癥死亡，另外 61 例患者出現 3/4 級毒性反應。目前，99 例患者中有 76 例（77%）接受了手術。

（四）摘要號 4123

mFOLFIRINOX 新輔助治療與吉西他濱輔助治療（adj-gem）在胰腺癌切除術后患者中進行療效對比。本研究為回顧性研究。俄亥俄州立大學 2006 年～2017 年的患者，111 例患者接受了吉西它濱輔助治療（平均周期，5.5），52 例患者接受了 mFOLFIRINOX 新輔助治療（平均周期，3.5）。結果：neo-mFOLFIRINOX 組和 adj-gem 組的中位 OS 分別為 35.4 個月、21.8 個月（HR＝0．56，95% CI：0.37～0.84，P＝0.005），3 年 OS 率分別為 46%、22%（P＝0.001），中位無病生存率（DFS）分別為 18.6 個月、12.0 個月（HR＝0．63，95% CI：0.43～0.93，P＝0.022），3 年 DFS 率分別為 17%、11%（P＝0.02）。相比 adj-gem 組，neo-mFOLFIRINOX 組在統計學上有更低的腫瘤分級（P＜0．05）、更少的周圍神經侵犯和淋巴血管侵犯、更早的病理學 T 分期/N 分期、更少的陽性淋巴結數。Neo-mFOLFIRINOX 組獲得 R0 切除的比例更高，但無統計學差異（51.9%∶40.4%，P＝0.2）。2 組的平均年齡和體力狀況相似。

（五）摘要號 4127

邊界可切除胰腺癌新輔助 S-1 化療同步放療后行手術的Ⅱ期臨床研究 JASPAC05 的最終結果。本研究是一項多中心、單臂Ⅱ期研究。BRPC 患者在術前接受 S-1（40 mg/m2 bid）和同步放療（50.4 Gy/28f）。主要研究終點是中心審查會確認的 BRPC 的 R0 切除率。結果：52 例患者符合入組標準條件，50 例（96%）患者完成了同步放化療。52 例入組患者的 R0 切除率為 52%（95%CI：37.6%～66.0%），41 例 BRPC 患者的 R0 切除率為 63%（95%CI：46.9%～77.9%）。41 例 BRPC 患者中，2 年 OS 率、中位 OS 和中位 PFS 分別為 58%、30.8 個月和 10.4 個月。

學習小結

可切除/邊界可切除患者的新輔助治療和局部進展期胰腺癌的術前轉化治療，今年已經顯現出截然分開的趨勢。和往年的 ASCO 不同，今年關于 LAPC 報告不多。3 篇前瞻性的報告針對可切除胰腺癌，1 篇前瞻性報告針對邊界可切除，均為新輔助化療。由此可見，新輔助化療，在可以預見的將來，極有可能成為可切除/邊界可切除患者的標準治療。

從現有的數據來看，新輔助治療的安全性良好，對切除率的影響輕微。在后續研究中，除了生存獲益的問題需要證明，還有一些問題需要回答，如方案的選擇、手術時機、患者人群的選擇等。另外，從摘要的試驗設計看趨勢，似乎不加放療成為可切除胰腺癌的新輔助首選，但是邊界可切除的胰腺癌還是要聯合放療。

作者簡介：

周軍，腫瘤學博士，北京大學腫瘤醫院消化內科副主任醫師。中國老年醫學學會理事、中國老年醫學學會腫瘤分會總干事、中國老年腫瘤協會胃腸腫瘤分委會副干事長、中國抗癌協會胰腺癌專業委員會 CSPAC 委員、CSCO 胃腸間質瘤專家委員會秘書。中國胃腸腫瘤臨床研究協作組秘書。《腫瘤綜合治療電子雜志》編委。