2019 ASCO | 前列腺癌資訊速遞

現場有個很有意思的 M0 CRPC 相關的病例討論，講述的是「W」兩兄弟倔強而坎坷的前列腺癌治療經歷。下文將會有一些投票和資料復習，來引導大家參與和討論。

首先，回顧一下 M0 CRPC 的定義：睪酮處于去勢水平，同時影像學評估未發現遠處轉移病灶。既往傳統的影像學評估手段主要包括胸腹 CT 及骨掃描，但目前 PET/CT 在發現較小的轉移灶方面有著顯著優勢，尤其是近年來研究火熱的 PSMA PET/CT。

病例 1：

EW，65 歲，既往健康狀況可，虔誠的教徒，家族史：兄弟 TW 在 60 歲時確診前列腺癌。EW 治療前 PSA 22ng/mL，臨床分期 T3N0M0，Gleason 評分 4+4 = 8 份，穿刺 9/12 陽性，骨掃描和 CT 提示無轉移。

老大爺比較有主見，拿到病理結果后去了好多家醫院，看了很多門診，把泌尿外科、放療科、腫瘤科的專家都看了個遍，最后做出了決定：拒絕參加臨床試驗和手術，選擇放療！

投票環節：對于這種高危的前列腺癌患者的治療是什么？

A. ADT

B. 放療+Abiraterone+ADT

C. 放療 +ADT

D. 放療+多西他賽化療+ADT

——現場專家 73% 選擇了? ?C. 放療 +ADT

2014 年，一項納入 27 項 RCT 研究的 meta 分析發現：對于局限性前列腺癌，外放療聯合 ADT 的總生存率、腫瘤特異性生存率和無生化復發率顯著高于單純外放療。此外，與 EBRT 聯合短期 ADT（＜10 個月）治療相比，EBRT 聯合長期 ADT 治療的總生存率、腫瘤特異性生存率和無生化復發率更高。

NCCN 目前推薦對于局限高危性前列腺癌，采用外放療（EBRT）+長程 ADT（1.5～3y）治療。

EW 老大爺治療后效果不錯，可是在 36 個月后生化復發了：PSA 5.7ng/mL，倍增時間＞12 個月，常規的骨掃描和 CT 提示無轉移。老大爺又晃了一大圈，聽了各個學科專家的意見后，自我思索半天，覺得吃什么藥啊，禱告一下就夠了, Wish God bless me。

投票環節：在這種情況下，再次啟動 ADT 時機的主要依據是什么？

A. 單純 PSA 升高

B. PSA 倍增時間

C. 有新的影像學證據

D. 等至 M1（骨掃/CT 檢出）再治療

——72% 專家選擇了? B. PSA 增長變化

PSA 倍增時間（PSADT）是通過血清 PSA 動力學研究得到的監測指標，可用于評估前列腺癌疾病進展。既往的一項研究顯示：倍增時間＜3 個月，中位至發生轉移時間約為 9 個月。倍增時間為 9～14.9 個月，中位至發生轉移時間為 40 個月。

前列腺癌根治術后患者，如 Gleason 評分 5～7 分，2 年后生化復發，PSADT＞10 個月相比于 PSADT ≤ 10 個月的 5 年的無轉移進展率由 92% 降低至 34%。

由此可見，PSADT 在預測前列腺癌根治術后臨床復發、放療后臨床進展、前列腺癌帶瘤生存時間和特異死亡率及監測觀察等待治療方面都有重要價值。

EW 老大爺現在的 PSADT＜8 個月，PSA 12.7 ng/mL。后面怎么辦呢？

投票環節：目前在倍增時間＜10 個月情況下，治療方案是什么？

A. 持續 ADT

B. 間斷 ADT

C. ADT+Abiraterone

D. 繼續觀察直至 M1（骨掃描+CT 檢出）

——44% 的專家選擇 A. 繼續 ADT，33% 的專家選擇? C. ADT+Abiraterone

在一項隨機對照 ADT+Abiraterone 和單用 ADT 治療生化復發的未接受過內分泌治療的無轉移的前列腺癌研究中顯示：主要終點 PSA 無復發生存期為 28.3 vs 21.1 個月（P = 0.007），兩者還是有顯著差異的。那么 PSA 無復發生存期與 MFS、OS、QoL 有相關性嗎？這個問題值得未來繼續探索以解答我們的疑惑。

老大爺在醫生的勸說下終于開始 ADT 治療了，PSA 反應很好都測不出來并且維持了 12 個月。但是好景不長， PSA 又開始慢慢上升＞2ng/mL，倍增時間＜10 個月，常規的骨掃描和 CT 還是提示無轉移。倔強有信仰的老大爺依然堅持只打針（ADT）+ 禱告，拒絕其他治療方案。EW 大爺的隨訪到此結束了。

投票環節：伴隨 PSA 上升的 M0CRPC 在 2019 年還存在嗎？

A. 存在? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??B. 不存在

——69% 專家認為還依然存在，31% 認為在 PSMA PET 等應用下，是不存在 M0 這個狀態的。

點評專家認為 CRPC 階段的 M0 是 M1 的一種特殊形式。M0 是通過傳統常規的骨掃描和 CT 來判斷的，而其中大部分通過包括 PSMA PET 、DW-MRI 等新型影像技術能夠發現轉移。M0 具有根據不同的倍增時間表現出不同的特征，PSADT 較短則表現出很高的侵襲性，反之則進展緩慢惰性強。

病例 2：

聊完 EW，下面再說說他的兄弟 TW。

TW，平素體健，無其他伴隨疾病。60 歲時行前列腺癌根治術，術后因 PSA 殘留行挽救性放療，未予 ADT。后因 PSA 升高加用 ADT，PSA 下降明顯至檢測不出來。隨后 PSA 再次上升，倍增時間＜6 個月，常規骨掃描和 CT 未見轉移。

TW 符合多項臨床試驗入組標準，但是因為最近在拉斯維加斯賺了一筆大錢，老大爺有錢任性，愿意自掏腰包支付任何治療，就是不接受臨床試驗，他覺得不靠譜。（PS：老大爺的想法是不對的，美國國立綜合癌癥網絡 NCCN 認為所有癌癥患者的最佳治療都在臨床試驗中，并且特別鼓勵患者們參加臨床試驗。這段話在各個癌種指南中寫在幾乎每一頁的底部，也是在不斷提醒我們臨床醫生?。?/p>

投票環節：TW 這時候最佳治療選擇是什么呢？

A. Abiraterone+潑尼松

B. 阿帕魯胺

C. 繼續 ADT 直至出現明顯進展

D. Darolutamide

E. 恩雜魯胺

——46% 專家選擇了? ? B. 阿帕魯胺

對于 M0CRPC，FDA 已經批準兩種藥物阿帕魯胺和恩雜魯胺，加上已經有臨床試驗結果的 Darolutamide。那么現在我們來對比下，首先它們都是靶向雄激素受體（AR），阻斷腫瘤細胞內 AR 的信號通路。阿帕魯胺和恩雜魯胺分子構象類似，而 Darolutamide 分子構象與前兩者都不同。

那么到底哪個效果更好呢？小編做了一個表格以便直觀對比。因各項臨床試驗入組標準及研究方法略有差異，數據對比僅供參考。

因死亡例數太少，無法比較 OS.

我想也是基于以上數據，大部分專家在 M0CRPC 階段優先選擇阿帕魯胺。

最終 TW 選擇了 yetanotherlutamide（代號），反應很好且 PSA 保持在 0.5ng/mL。兩年半后 PSA 開始上升，倍增時間為 8 個月。常規的骨掃描和 CT 仍未見轉移。

投票環節：這時候你會停用 yetanotherlutamide 嗎？

A. Most Likely

B. Fairly Likely

C. Likely

D.?Slightly Likely

E.?Not?Likely

——大多數專家選擇了? ? E. Not Likely

在對 mCRPC 患者使用恩雜魯胺治療過程中，未發現影像學進展同時伴有 PSA 進展。在恩雜魯胺組，從最低點到 MFS 時間一般比 PCWG2 要求到達 2ng/mL 的時間要短。在沒有達到影像學進展之前，大多數患者都會有尚未達到 PCWG2 PSA 進展標準的 PSA 升高。但無論有無 PSA 進展，其侵襲性和影像學進展的類型都是相似的。

因此在應用阿帕魯胺等雄激素受體抑制劑時候，對于僅有 PSA 進展的患者應再次評估確認，不輕易更換治療方式。

TW 老大爺還是去了最好的州立醫療中心，做了 68 Ga-PSMA PET，發現 3 個骨轉移灶。但是目前老大爺沒有任何疼痛等癥狀。

投票環節：TW 這時候最佳治療選擇是什么呢？

A. Abiraterone+潑尼松

B. 繼續阿帕魯胺

C. 多西他賽化療

D. 立體定向消融放療 (stereotactic ablative radiotherapy,?SABR)

E. sipuleucel

——31% 的專家選擇了? ? ? ? B. 繼續阿帕魯胺

33% 的專家選擇了? ? ?D. 立體定向消融放療

TW 老大爺本次做了 68 Ga-PSMA PET，發現 3 個骨轉移灶，但無法確認骨轉移起始的時間點，因此建議 3 個月后復查 68 Ga-PSMA PET，如影像學進展，才認為考慮是否更換其他藥物。當然在此期間，SABR 也是可以同時進行的。

最后總結下對于 M0CRPC 的患者治療指導意見：

• 對于 PSADT ≤ 10 個月，建議阿帕魯胺或恩雜魯胺，且持續 ADT 治療；

• 對于 PSADT＞10 個月，可以觀察且持續 ADT 治療；

• 對于不希望或不能使用標準治療且不愿意接受觀察的高危轉移進展患者，可選擇 Abiraterone+潑尼松；

• 不推薦臨床試驗范圍之外使用全身化療或免疫治療。

壁報分享：

一個壁報大廳可同時容納數百份壁報展示，內容豐富多彩。那么多內容想在短時間內消化掉也是件痛苦并著快樂的事情。小編挑選了以下幾份進行報道：

1. 新型 PARP 抑制劑 IMP4297 在中澳晚期實體瘤患者中的 I 期試驗結果匯總分析

IMP4297 是一個具有獨特化學結構和高活性潛能的新型 PARP1/2 抑制劑。動物實驗數據表明，其抗腫瘤活性約為奧拉帕尼的 20 倍。在中國和澳大利亞同時開展了兩項 I 期臨床試驗，評估 IMP4297 在晚期卵巢癌、乳腺癌，前列腺癌以及其他晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學特征和抗腫瘤活性。

截至 2019 年 2 月 28 日，共有 58 例患者入組 2～100 mg 劑量組，其中 BRCA 突變患者 24 例。沒有觀察到劑量限制性毒性 (DLT)。在這兩項臨床試驗中，比較常見的治療相關不良事件 (TRAEs) 有白細胞減少 (22%)，其次是貧血 (19%)、惡心 (16%) 和血小板減少 (16%)。大部分 TRAEs 為 1 級或 2 級，7 例患者發生 3 級及以上 TRAE (貧血 3 例；嘔吐 1 例；血小板減少 2 例；AST 升高 1 例)。在 17 例有可測量病灶的 BRCA 突變患者中，客觀緩解率為 41%，疾病控制率為 82%。

至 2019 年 2 月 28 日：5 mg 一例 BRCA 突變的 mCRPC 骨轉移病人，用藥 0.5 月 TPSA 降低 50%，用藥 7 個月后調整至 20 mg，疾病穩定超過 13 個月，仍在給藥。80 mg 一例 BRCA 突變的骨轉移加腦轉移的尿路上皮癌病人，用藥 1.5 月后達到 PR，持續 PR 超過 6 個月，腫瘤縮小 76%，仍在給藥。PARP 抑制劑能透過血腦屏障，作用于腦轉移病灶，但是透過率不高。

IMP4297 一例在 BRCA 突變的尿路上皮癌的應用也給了小編一些想法，PARP 抑制劑在尿路上皮癌是否是繼 FGFR 后又一個具有治療前景的靶點，但是目前看來突變比例太低，想做一定數量研究還是有很多的困難。

IMP4297 具有良好的耐受性和明顯的抗腫瘤活性。目前我科開展劑量擴展階段 I 期臨床研究，入組標準為至少一線治療失敗的晚期前列腺癌和尿路上皮癌 BRCA 突變患者。如有需要的患者可至南京鼓樓醫院 1 號樓 18 層受試者接待室咨詢。

2. 關注 ADT 的不良反應

一項前瞻性、隨機試驗中的心血管疾病發病率比較晚期前列腺癌患者的 GnRH 激動劑和拮抗劑。41 名患者隨機分配至 GnRH 拮抗劑，39 名分配至 GnRH 激動劑。兩組患者具有相似的年齡，基線心血管和前列腺癌特征。GnRH 激動劑組的 20%（n = 8）患者具有心腦血管事件，而拮抗劑的患者為 3%（n = 1）。使用 GnRH 拮抗劑在 12 個月時心腦血管試驗的絕對風險降低為 18%（95%CI 5-31）。因此對于已有心血管疾病的患者來說，與 GnRH 激動劑相比，GnRH 拮抗劑心腦血管發生率更低。

目前我們臨床中應用的大部分是 GnRH 激動劑，相信大多數泌尿外科醫生沒有多考慮心腦血管事件的問題。小編從事臨床試驗工作之前，很少注意過我們常規用藥的副作用。比如比卡魯胺這個基本的前列腺癌用藥，之前沒覺得有啥副作用?？墒窃谂R床試驗中比卡魯胺作為對照組，它所有的不良反應都要作為不良事件記錄下來。這才慢慢發現患者有血尿、體重增加、胸痛、便秘等等，這些其實都是跟比卡魯胺相關，只是我們平日不會去在意。但是對于晚期腫瘤患者來說，對于任何藥物反應他們內心還是比較在意和緊張的，如果是比較細膩內向的患者，甚至還會焦慮。

因此在臨床中，小編會詳細交代下治療的常見的不良反應，讓患者提前有所了解放寬心，這樣患者也不會總是咨詢你，實現雙贏的局面。同時這也是對大會主題「Caring for Every Patient, Learning from Every Patient」的實踐。

3. 關注 Abiraterone 進展后，恩雜魯胺的聯合治療

恩雜魯胺與 LY3023414 或安慰劑（PL）在 Abiraterone 進展后 mCRPC 患者中療效的 1b / 2 期研究。LY3023414 是一個新型的 PI3K/mTOR 抑制劑（類似于依維莫司）。臨床前和 1 階段結果表明 PI3K / mTOR 途徑抑制可以增強雄激素受體抑制。中位數 PCWG2-PFS 為 3.7mos（LY + ENZ）vs 2.9 mos（PL + ENZ）（HR 0.66,95%CI 0.43,0.99; p= 0.0208）。結論：恩雜魯胺+ LY3023414 聯合治療具有臨床可控的安全性。PCWG2-PFS 的主要終點已經達到，并得到 AR-V7 陰性患者中 rPFS 延長的支持。

恩雜魯胺與 Pembrolizumab 在 Abiraterone 進展后 mCRPC 患者中療效的 1b / 2 期研究。Pembrolizumab 是 PD-1 抑制劑，目前國內已經上市，中文名帕博利珠單抗，商品名可瑞達。目前國內適應癥黑色素瘤和 NSCLC。本研究中治療相關的 AE 發生在 63 例（91%）患者; 最常見的（≥ 20%）是疲勞（30%），皮疹（23%）和惡心（22%）。 3/4 級治療相關的 AE 發生在 28 例（41%）患者中; 最常見的是皮疹（10%）。聯合治療表現出持續的活性，且 AE 是在可接受范圍的。

4. 多西他賽和 Abiraterone 雙失敗后的聯合治療

胰島素樣生長因子受體-1（IGF-1R）信號傳導激活 PI3K / AKT 途徑，并可能導致雄激素受體（AR）反式激活并進展為激素抵抗。xentuzumab 是一種 IGF 配體中和抗體，與 IGF-1 和 IGF-2 結合并抑制 IGF-1R 信號傳導。一項研究多西他賽+Abiraterone 后進展的 mCRPC 男性隨機接受 xentuzumab +恩雜魯胺，或單獨使用恩雜魯胺的安全性和療效。主要終點：研究者評估的無進展生存期（PFS-IA）。聯合組的中位 PFS-CR 為 3.6 m，單用恩雜魯胺組為 6.2 m（HR = 1.22 [0.70-2.13]; p= 0.48），結果相似。最常報告的 AE 是：疲勞 67% 對 49%; 食欲下降 56% 對 54%; 減重 37%vs 12%; 貧血 33% 對 44%; 背痛 30% 對 37%。結論：與恩雜魯胺單獨使用相比，向恩雜魯胺加入 xentuzumab 并未延長 mCRPC 中的 PFS。

5. 晚期高齡前列腺癌選擇順序

在臨床中經常會遇到高齡晚期前列腺癌患者的治療選擇。SIOG 指南（Droz，Eur Urol 2017）建議老年患者應接受與年輕患者相同的治療。缺乏該患者亞群中最佳治療順序的證據。那么到底哪種治療順序會有更好的預后，下面的研究給我們一些啟示。這項研究評估了在前瞻性 PROREPAIR-B 隊列研究中治療的老年人（≥ 75 歲）患者的預后。結論是不管多西他賽還是 Abiraterone/恩雜魯胺哪個作為一線治療，在 ≥ 75 歲的患者中，沒有觀察到 OS 的差異。根據治療結果，年齡不應被視為老年 mCRPC 患者治療選擇的一個因素。

小編因為專注晚期前列腺癌方面，所以最近兩次匯報篇幅較長，但也遠遠沒有充分展示 ASCO 的魅力。后面還有腎癌和尿路上皮癌，小編也會及時向大家匯報，歡迎繼續關注。