2020藥物質(zhì)量控制中常見問題解析與HPLC主成分及雜質(zhì)測定方法驗(yàn)證

藥物質(zhì)量控制已經(jīng)不是傳統(tǒng)的藥物分析技術(shù)，還牽涉到藥事法規(guī)知識(shí)、其他相關(guān)的專業(yè)知識(shí)，過去的教科書已經(jīng)不能適應(yīng)現(xiàn)代的藥品生產(chǎn)和研發(fā)的質(zhì)量控制的最新要求，廣大分析工作者在實(shí)際質(zhì)量控制過程中會(huì)碰到許多問題的而痛苦不已，如藥品的取樣問題：如何理解均一性和代表性概念和矛盾，混粉均一性驗(yàn)證的全量取樣怎樣保證取樣的代表性和均一性？以及沿用多年的國標(biāo)取樣公式是否科學(xué)？如原料藥的物理性狀控制問題：如何通過控制粒度、晶型、晶癖等物理性狀，解決口服制劑的一致性評(píng)價(jià)問題。

如分析精度問題：如何理解有效位數(shù)的概念和作用？如何在工作中使用全值法和修約法？包括中國藥典的9010章中關(guān)于精密度的可接受范圍存在許多不科學(xué)之處，作為技術(shù)要求，需要從質(zhì)量測量精度和質(zhì)量控制精度加以澄清。如對(duì)照品的標(biāo)化等管理目前也沒有系統(tǒng)性的描述，許多企業(yè)的關(guān)于對(duì)照品的純度規(guī)定過高，在實(shí)際操作中出現(xiàn)偏差而糾結(jié)，包括對(duì)于雜質(zhì)對(duì)照品制備難量少的問題解決？

如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定問題：放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性質(zhì)量和貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)）區(qū)別和聯(lián)系？雜質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定和檢測如何更科學(xué)？輔料降解雜質(zhì)算雜質(zhì)嗎？制定原料藥和輔料粒度標(biāo)準(zhǔn)如何滿足制劑技術(shù)要求等。如在質(zhì)量控制過程中的其他GMP問題：穩(wěn)定性考察日期制定的原則，原料藥是制定有效期還是復(fù)驗(yàn)期？QC的異常情況和偏差情況如何區(qū)別？復(fù)核的幾種情形的處理？如何理解研發(fā)階段考慮GMP？結(jié)合實(shí)例系統(tǒng)地講述如何利用質(zhì)量控制原理解決藥品質(zhì)量控制常見的問題，為廣大分析工作者排難解疑，看起來簡單，其實(shí)干貨多多，實(shí)用性極強(qiáng)，顛覆了過時(shí)的質(zhì)量控制的錯(cuò)誤觀點(diǎn)，彌補(bǔ)了沒有很好的質(zhì)量控制資料的缺憾。

分析方法驗(yàn)證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移方法驗(yàn)證雖然有包括中國藥典在內(nèi)的許多指南，也有許多講課，但指南一般都為原則性，沒有具體操作指導(dǎo)，比較空，看了聽了實(shí)際工作中仍然無所適從，出現(xiàn)問題不知如何解決，如傳統(tǒng)的分離度公式的缺陷是什么？雜質(zhì)精密度測定如樣品不待測雜質(zhì)是否需要加標(biāo)？精密度如何根據(jù)質(zhì)量要求來制定？如有關(guān)物質(zhì)測定方法的線性范圍的截距不符合規(guī)定怎么辦，方法能使用嗎？如何選擇主成分的最高濃度進(jìn)行線性測定以計(jì)算校正因子？雜質(zhì)之間分離是否那么重要？ICH規(guī)定的信噪比進(jìn)行定量限和檢測限是否科學(xué)？定量限為什么要低于限度的一半？

雜質(zhì)的計(jì)算有面積歸一化法、主成分外標(biāo)法法、自身對(duì)照法加校正因子法的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)、外標(biāo)法、對(duì)照外標(biāo)法，哪種方法最科學(xué)最經(jīng)濟(jì)？歸一化法為什么現(xiàn)在逐步淘汰？檢查對(duì)照、控制對(duì)照的目的和意義是什么？ND、BQL、BDL概念和意義是什么？耐用性進(jìn)行哪些項(xiàng)目較為科學(xué)（波長究竟要不要進(jìn)行耐用性測試？）？哪些驗(yàn)證項(xiàng)目需要加入樣品？分析方法確認(rèn)進(jìn)行哪些項(xiàng)目較為科學(xué)？強(qiáng)制降解的策略是什么？已經(jīng)方法開發(fā)中常見的問題和技巧如波長選擇的四大原則，如何理解相同效能的柱？這些都是在實(shí)際驗(yàn)證中非常糾結(jié)的問題，而且指南也未必所有內(nèi)容都科學(xué)，諸如強(qiáng)降解試驗(yàn)的物料平衡問題，峰純度測定問題等等，結(jié)合三十多年的工作經(jīng)驗(yàn)，對(duì)HPLC分析方法驗(yàn)證的實(shí)際操作的常見疑點(diǎn)和難點(diǎn)進(jìn)行解析，有極大的實(shí)際指導(dǎo)意義。

課程適用范圍：適用于制藥企業(yè)和研發(fā)企業(yè)的QA、QC、注冊(cè)人員。

一、會(huì)議安排

會(huì)議時(shí)間：2020年3月5-7日 (5日全天報(bào)到)

報(bào)到地點(diǎn)：杭州市? (具體地點(diǎn)直接發(fā)給報(bào)名人員)

支持單位：青島科創(chuàng)注射劑研發(fā)中心（全國誠信服務(wù)示范單位）

二、會(huì)議費(fèi)用

會(huì)務(wù)費(fèi)：2500元/人（會(huì)務(wù)費(fèi)包括：培訓(xùn)、研討、資料等）。食宿統(tǒng)一安排，費(fèi)用自理。

三、授課老師

夏老師，從事原料藥、膠囊劑、片劑、顆粒劑、注射劑等質(zhì)量控制和質(zhì)量管理工作30多年年，高級(jí)工程師、高級(jí)經(jīng)濟(jì)師、執(zhí)業(yè)藥師、主任藥師。發(fā)表有關(guān)質(zhì)量控制及質(zhì)量管理方面的論文近20篇（其中2篇論文中的分析方法被現(xiàn)行的美國藥典、歐洲藥典和中國藥典采用），組織和指導(dǎo)并通過了8次FDA檢查以及歐盟、德國、日本等多次檢查，現(xiàn)擔(dān)任大型集團(tuán)國際化項(xiàng)目GMP顧問，研發(fā)中心質(zhì)量總監(jiān)等職務(wù)，負(fù)責(zé)一致性評(píng)價(jià)和仿制藥研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)工作。經(jīng)驗(yàn)豐富，協(xié)會(huì)特聘專家。

四、聯(lián)系方式

聯(lián) 系 人:? 韓文清

手機(jī)/微信：13601239571

電子郵箱：gyxh1990@vip.163.com

中國化工企業(yè)管理協(xié)會(huì)醫(yī)藥化工專業(yè)委員會(huì)

北京華夏凱晟醫(yī)藥技術(shù)中心

二零二零年一月

日程安排：

第一天 ：藥物質(zhì)量控制中常見問題解析

09:00-10:00

藥品取樣問題

1. 如何取樣代表性和均一性問題：實(shí)例解析其在實(shí)際工作中重要性和取樣規(guī)程的常見錯(cuò)誤

2. 取樣中常見的問題解決方案：如混粉均一性的全量取樣的優(yōu)點(diǎn)以及傳統(tǒng)二次取樣的缺點(diǎn)，取樣技巧

3. 取樣數(shù)量的計(jì)算問題：國標(biāo)計(jì)算公式的錯(cuò)誤解析

10:00-10:30

原料藥物理性狀問題

1. API的物理性狀（或外觀）：性狀在藥物控制中的重要性

2. 晶型（Crystal Form）、晶癖（Crystal Habit）和藥品質(zhì)量的關(guān)系

3. 其他性狀問題（溶解度、流動(dòng)性、可充填性、可壓性等）的解析

10:45-11:20

質(zhì)量控制中精度問題

1.關(guān)于質(zhì)量測量精度（有效數(shù)字）和質(zhì)量控制精度（小數(shù)點(diǎn)位數(shù)）的概念（首創(chuàng)的概念） ，包括有效數(shù)字的認(rèn)識(shí)誤區(qū)問題

2.全值法和修約法的應(yīng)用差別、如何在實(shí)際工作中應(yīng)用？

3.質(zhì)控精度和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定關(guān)系和常見誤區(qū)

4.其他常見問題的解決：低于定量限并大于報(bào)告限如何報(bào)告？制定忽略限的技巧分析

11:20-12:00

對(duì)照品標(biāo)化等技術(shù)問題

1.關(guān)于對(duì)照品的純度問題認(rèn)識(shí)誤區(qū)：純度為何需要高？如何不高如何評(píng)估？

2.關(guān)于主成分及有關(guān)物質(zhì)對(duì)照品多種標(biāo)化方法介紹，特別如何解決雜質(zhì)量少難于標(biāo)化的問題

3.關(guān)于USP常見色譜標(biāo)化公式的不科學(xué)及解決方案

13:30-15:15

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定問題

1.制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原則和技巧以及放行、穩(wěn)定性和貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別和聯(lián)系

2.HPLC的認(rèn)識(shí)誤區(qū)的相關(guān)問題：如容量法和色譜法使用策略分析，雜質(zhì)的面積歸一化法、自身對(duì)照法和主成分外標(biāo)法的優(yōu)缺點(diǎn)和適用范圍等

3.鑒別問題 ：如何理解光譜相似以及色譜保留時(shí)間一致？

4.干燥失重和水分問題區(qū)別和聯(lián)系，如何運(yùn)用

5.殘留溶劑制定問題

6.粒度考察問題：如何制定粒度標(biāo)準(zhǔn)和測定方法？

7.稀釋如何規(guī)劃問題：一步稀釋和兩步稀釋的優(yōu)缺點(diǎn)及選擇策略

8.原料藥的起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定問題

15:30-17:30

質(zhì)量控制中GMP問題

1.如何理解GMP和非GMP的灰色GMP？是按照企業(yè)性質(zhì)來判定嗎？引入研究性檢測和放行性檢測概念

2.藥品留樣、有效期和穩(wěn)定性問題，如何解決每月不同天數(shù)在穩(wěn)定考察中的難題？穩(wěn)定問題出現(xiàn)偏差都需要調(diào)查嗎？

3.雜質(zhì)控制方面的問題，分離度重要性？如何解決分離度不好問題？如輔料雜質(zhì)控制策略？輔料降解雜質(zhì)算制劑的雜質(zhì)嗎？（提出外源性雜質(zhì)和內(nèi)源性雜質(zhì)概念來解決輔料雜質(zhì)問題）

4.手動(dòng)積分如何規(guī)定問題：

5.QC偏差、異常、OOS、數(shù)據(jù)完整性問題：數(shù)據(jù)完整性那么可怕嗎？其是法規(guī)問題還是技術(shù)問題？偏差、OOS究竟怎么調(diào)查和CAPA如何關(guān)聯(lián)？

6.QC復(fù)核和生產(chǎn)復(fù)核的區(qū)別

7.世界各國溫度規(guī)定差異

第二天：HPLC主成分及雜質(zhì)測定方法驗(yàn)證

09:00-9:20

驗(yàn)證定義和重要性：不是常見指南上的獨(dú)特解析

驗(yàn)證的適用范圍：再驗(yàn)證不等于全驗(yàn)證的概念等

雜質(zhì)分析和主成分分析的比較及驗(yàn)證不同處

9:20-10:30

分析方法驗(yàn)證:

專屬性：如何制定系統(tǒng)適用性？為什么重點(diǎn)關(guān)注待測物和相鄰峰、雜質(zhì)和輔料、雜質(zhì)和溶劑峰以及輔料峰的分離？強(qiáng)制降解峰純度檢測中出現(xiàn)假陽性和假陰性的原因分析及解決方案等？物料平衡接受指標(biāo)究竟怎么確定？

精密度：精密度如何依據(jù)接受標(biāo)準(zhǔn)？樣品中不含雜質(zhì)怎么進(jìn)行？為了雜質(zhì)出現(xiàn)未檢出和檢出怎么辦？

10:45-12:00

定量限度和檢測限：定量限和檢測限的測定方法的優(yōu)缺點(diǎn)、如何科學(xué)進(jìn)行測定？定量限考核金標(biāo)準(zhǔn)究竟是什么？如何理解USP最新的可檢測度等

線性和范圍：為什么需要考察線性的截距？截距不合格意味方法不好嗎？為什么殘差平方和只報(bào)告不控制？校正因子測定如何選擇雜質(zhì)和主成分的最好濃度？

13:30-14:30

準(zhǔn)確度：為什么主成分是80%-120%范圍內(nèi)而雜質(zhì)是限度的50%和150%進(jìn)行？輔料死吸附問題的如何解決？校正因子誤差大的原因分析及偏差調(diào)查技巧，頂空氣相色譜法的溶劑效應(yīng)和分流歧視對(duì)回收率的影響及解決等

耐用性：耐用性考察兩大目的是什么？什么情況進(jìn)行哪些項(xiàng)目耐用性的分析、參數(shù)變動(dòng)范圍的制定原則等

14:30-15:00

分析方法轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)移的種類和使用注意事項(xiàng)等

15:15-15:30

分析方法確認(rèn)：什么情況進(jìn)行分析方法確認(rèn)以及確認(rèn)項(xiàng)目如何制定等

15:15-16:30

驗(yàn)證其他注意問題：方法開發(fā)如何選擇柱、波長、有機(jī)溶劑、稀釋劑？如何避免和輔料的締合效應(yīng)？再驗(yàn)證做如何不進(jìn)行全驗(yàn)證？為什么有些輔料需要選擇多批進(jìn)行？

16:30-17:30

問題解答

編輯： 會(huì)議君