中華醫學會肝病學分會《慢性乙型肝炎防治指南》（一）
發布日期：2008-09-04 19:14 文章來源：丁香園
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關鍵詞： 慢性乙肝
診治指南
中華醫學會
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中華醫學會肝病學分會 中華醫學會感染病學分會 聯合制訂
慢性乙型肝炎是我國常見的慢性傳染病之一，嚴重危害人民健康。為進一步規范慢性乙型肝炎的預防、診斷和治療，中華醫學會肝病學分會和中華醫學會感染病學分會組織國內有關專家，在參考國內外最新研究成果的基礎上，按照循證醫學的原則，制訂了本《指南》。其中推薦意見所依據的證據共分為3個級別5個等次[1] ，文中以括號內斜體羅馬數字表示。
本《指南》只是幫助醫生對乙型肝炎診療和預防作出正確決策，不是強制性標準；也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫生在針對某一具體患者時，應充分了解本病的最佳臨床證據和現有醫療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎上，根據自己的知識和經驗，制定合理的診療方案。由于慢性乙型肝炎的研究進展迅速，本《指南》將根據需要不斷更新和完善。
一、病原學
乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環狀DNA。HBV侵入人體后，與肝細胞膜上的受體結合，脫去包膜，穿入肝細胞質內，然后脫去衣殼，部分雙鏈環狀HBV DNA進入肝細胞核內，在宿主酶的作用下，以負鏈DNA為模板延長正鏈，修補正鏈中的裂隙區，形成共價閉合環狀DNA (cccDNA)，然后以cccDNA為模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，轉錄成幾種不同長短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遺傳信息，稱為前基因組RNA。后者進入肝細胞質作為模板，在HBV 逆轉錄酶作用下，合成負鏈DNA；再以負鏈DNA為模板，在HBV DNA聚合酶作用下，合成正鏈DNA，形成子代的部分雙鏈環狀DNA，最后裝配成完整的HBV，釋放至肝細胞外。胞質中的子代部分雙鏈環狀DNA也可進入肝細胞核內，再形成cccDNA并繼續復制。cccDNA半壽 (衰) 期長，很難從體內徹底清除[1, 2]。
HBV含４個部分重疊的開放讀碼框 (ORF)，即前S／S區、前C／C區、P區和X區。前S/S區編碼大 (前S1、前S2及S)、中 (前S2及S)、小 (S) 3種包膜蛋白；前C/C區編碼HBeAg及HBcAg；P區編碼聚合酶；X區編碼X蛋白。?
前C區和基本核心啟動子 (BCP) 的變異可產生HBeAg陰性變異株。前C區最常見的變異為G1896A點突變，形成終止密碼子 (TAG)，不表達HBeAg。BCP區最常見的變異是A1762T/G1764A聯合點突變，選擇性地抑制前C mRNA的轉錄，降低HBeAg合成[3]。
P基因變異主要見于POL/RT基因片段 (349~692 aa，即rt1~rt344)。在拉米夫定治療中，最常見的是酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸 (YMDD) 變異，即由YMDD變異為YIDD (rtM204I) 或YVDD (rtM204V)，并常伴有rtL180M變異，且受藥物選擇而逐漸成為對拉米夫定耐藥的優勢株[4] (Ⅰ)。 S基因變異可導致隱匿性HBV感染 (occult HBV infection)，表現為血清HBsAg陰性，但仍可有HBV低水平復制 (血清HBV DNA常 < 104拷貝/ml)[5]。
根據HBV全基因序列差異≥8%或S區基因序列差異≥4%，目前HBV分為A~H 8個基因型。各基因型又可分為不同基因亞型。A基因型慢性乙型肝炎患者對干擾素治療的應答率高于D基因型，B基因型高于C基因型；A和D基因型又高于B和C基因型[6] (Ⅰ)。基因型是否影響核苷 (酸) 類似物的療效尚未確定。 HBV易發生變異。在HBV感染者體內，常形成以一個優勢株為主的相關突變株病毒群，稱為準種 (quasispecies)，其確切的臨床意義有待進一步證實。
HBV的抵抗力較強，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。含氯制劑、環氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏等也有較好的滅活效果。
二、流行病學
HBV感染呈世界性流行，但不同地區HBV感染的流行強度差異很大。據世界衛生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發性肝細胞癌 (HCC) [7]。
我國屬HBV感染高流行區，一般人群的HBsAg陽性率為9.09%。接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51%[8] (Ⅲ)。我國流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少數為ayw3 (主要見于新疆、西藏和內蒙古自治區)；基因型主要為C型和B型[9]。
HBV主要經血和血制品、母嬰、破損的皮膚和粘膜及性接觸傳播[7]。圍生 (產) 期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播 (Ⅰ)。經皮膚粘膜傳播主要發生于使用未經嚴格消毒的醫療器械、注射器、侵入性診療操作和手術[1, 10] (Ⅱ-2)，以及靜脈內濫用毒品等 (Ⅰ)。其他如修足、紋身、扎耳環孔、醫務人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播 (Ⅲ)。與HBV陽性者性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性明顯增高 (Ⅰ)。由于對獻血員實施嚴格的HBsAg篩查，經輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發生。
日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作 (包括共用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。經吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播未被證實[27]。
三、自然史
人感染HBV后，病毒持續6個月仍未被清除者稱為慢性HBV感染。感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產) 期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%~30%將發展成慢性感染[11] (Ⅰ)。其HBV感染的自然史一般可分為3個期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動或低（非）復制期[12]。免疫耐受期的特點是HBV復制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽性，
HBV DNA滴度較高 (>105拷貝/ml)，血清丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 水平正常，肝組織學無明顯異常。免疫清除期表現為血清HBV DNA滴度 >105拷貝/ml， 但一般低于免疫耐受期，ALT/天門冬氨酸氨基轉移酶 (AST) 持續或間歇升高，肝組織學有壞死炎癥等表現。非活動或低 (非) 復制期表現為HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于檢測下限，ALT/AST水平正常，肝組織學無明顯炎癥。
在青少年和成人期感染HBV者中，僅5%~10%發展成慢性，一般無免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現為活動性慢性乙型肝炎；后期可為非活動或低 (非) 復制期，肝臟疾病緩解。
無論是圍生 (產) 期和嬰幼兒時期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動或低 (非) 復制期的HBV感染者中，部分患者又可再活動，出現HBeAg陽轉；或發生前C或C區啟動子變異，HBV再度活動，但HBeAg陰性，兩者均表現為活動性慢性乙型肝炎。
兒童和成人HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后發展為非活動或低 (非) 復制期的比例分別為50%和70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我國和亞太地區對非活動或低 (非) 復制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有資料表明，這些患者可有肝炎反復發作[8]。對一項684例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者發展為肝硬化的估計年發生率為2.1%[15]。另一項對HBeAg陰性慢性乙型肝炎進行平均9年 (1~18.4年) 隨訪，進展為肝硬化和HCC的發生率分別為23%和4.4%[16,17]。發生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續陽性、ALT水平高或反復波動、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[18-20] (I)。HBeAg陽性患者的肝硬化發生率高于HBeAg陰性者[1,10, 15] (Ⅱ-2)。
慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償的年發生率約3%，5年累計發生率約16%[10] (Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%~2%、14%~20%和70%~86%。其影響因素包括年齡、血清白蛋白和膽紅素水平、血小板計數和脾腫大等[10] (Ⅱ-2)。自發性或經抗病毒治療后HBeAg血?? 清學轉換，且HBV DNA持續轉陰和ALT持續正常者的生存率較高[10, 21] (Ⅰ,Ⅱ-3,)。
HBV感染是HCC的重要相關因素，HBsAg和HBeAg均陽性者的HCC發生率顯著高于單純HBsAg陽性者[22] (Ⅱ-2)。肝硬化患者發生HCC的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續的肝臟炎癥、持續HBeAg陽性及HBV DNA持續高水平 (≥105拷貝/ml )等[10] (Ⅰ)。在6歲以前受感染的人群中，約25%在成年時將發展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）。但有少部分與HBV感染相關的HCC患者無肝硬化證據。HCC家族史也是相關因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[24] (Ⅱ-3)。
四、預防
（一）乙型肝炎疫苗預防 接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。我國衛生部于1992年將乙型肝炎疫苗納入計劃免疫管理，對所有新生兒接種乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接種費用需由家長支付；自2002年起正式納入計劃免疫，對所有新生兒免費接種乙型肝炎疫苗，但需支付接種費；自2005年6月1日起改為全部免費。
乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒[25]，其次為嬰幼兒和高危人群 (如醫務人員、經常接觸血液的人員、托幼機構工作人員、器官移植患者、經常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個性伴侶和靜脈內注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h內接種。接種部位新生兒為大腿前部外側肌肉內，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護率為87.8% [26] (Ⅱ-3)。
對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24 h內盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最好在出生后12 h內，劑量應≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[10, 26, 27] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h內先注射1針HBIG，1個月后再注射第2針HBIG，并同時在不同部位接種一針10 μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗 (各10 μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗) [28]。后者不如前者方便，但其保護率高于前者。新生兒在出生12 h內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳[29] (III)。
對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為5μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；對成人建議接種20μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量和針次；對3針免疫程序無應答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個月檢測血清中抗-HBs。 接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續12年，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs監測，如抗-HBs< 10 mIU/ml，可給予加強免疫[30] (Ⅲ)。
(二) 傳播途徑預防
大力推廣安全注射 (包括針刺的針具)，對牙科器械、內鏡等醫療器具應嚴格消毒。醫務人員應按照醫院感染管理中標準預防的原則，在接觸患者的血液、體液及分泌物時，均應戴手套，嚴格防止醫源性傳播。服務行業中的理發、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具也應嚴格消毒。注意個人衛生，不共用剃須刀和牙具等用品。進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應接種乙型肝炎疫苗；對有多個性伴侶者應定期檢查，加強管理，性交時應用安全套。對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。
(三)意外暴露HBV后預防[31]
在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：
1．血清學檢測 應立即檢測HBsAg、抗-HBs、ALT等，并在3和6個月內復查。
2．主動和被動免疫 如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/ml者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/ml或抗-HBs水平不詳，應立即注射HBIG 200~400 IU，并同時在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗 (20?g)，于1和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗 (各20?g)。
(四) 對患者和攜帶者的管理
各級醫務人員診斷急性或慢性乙型肝炎患者時，應按照中華人民共和國傳染病防治法，及時向當地疾病預防控制中心 (CDC) 報告，并應注明是急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎。建議對患者的家庭成員及其他密切接觸者進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者 (該3種標志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。
對急性或慢性乙型肝炎患者，可根據其病情確定是否住院或在家治療。患者用過的醫療器械及用具 (如采血針、針灸針、手術器械、劃痕針、探針、各種內鏡及口腔科鉆頭等) 應嚴格消毒，尤其應加強對帶血污染物的消毒處理。
對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者 (見本《指南》五、臨床診斷)，除不能獻血和國家法律規定不能從事的特殊職業 (如服兵役等) 外，可照常生活、學習和工作，但要加強隨訪。 乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本《指南》二十一、患者的隨訪。
編輯: yang 作者:丁香園通訊員
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