王貴強(qiáng)教授：慢性乙型肝炎免疫治療研究進(jìn)展

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發(fā)布日期：2008-09-13 15:44 文章來源：第十屆全國感染病學(xué)術(shù)會(huì)議組委會(huì)
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北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科暨肝病中心 王貴強(qiáng)

　　乙型肝炎病毒（HBV）嚴(yán)重威脅人類健康。目前全球約有4 億慢性攜帶者，每年約有100 萬人死于HBV 感染相關(guān)性肝臟疾病[1]。HBV 是嗜肝的非細(xì)胞毒性DNA 病毒，無細(xì)胞毒效應(yīng)，其導(dǎo)致肝損害的機(jī)制是免疫介導(dǎo)，即機(jī)體免疫系統(tǒng)活化產(chǎn)生病毒特異性細(xì)胞毒T 細(xì)胞，并釋放細(xì)胞因子等，在清除病毒感染肝細(xì)胞的同時(shí)導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)，損傷肝細(xì)胞。HBV 感染的自然過程和結(jié)局與感染者的年齡、病毒載量以及機(jī)體的免疫狀態(tài)等有關(guān)，而機(jī)體抗病毒的免疫應(yīng)答是決定疾病轉(zhuǎn)歸以及治療效果的關(guān)鍵因素。

嬰幼兒期感染常導(dǎo)致慢性攜帶，而成人急性感染大部分呈自限性，但仍有5-10%為慢性化[2]。根據(jù)機(jī)體免疫系統(tǒng)和病毒的相互作用，將慢性HBV 感染分為四個(gè)時(shí)期即免疫耐受期，免疫清除期，免疫控制期和免疫逃逸期。免疫耐受期特點(diǎn)是無臨床癥狀，血清ALT 水平正常，而血清HBV DNA 高水平，HBeAg 陽性，肝組織學(xué)病變輕微。此期相當(dāng)于我國《慢性乙型肝炎防治指南》中的“慢性HBV攜帶者”，對(duì)抗病毒治療應(yīng)答不佳，不主張治療。免疫清除期可有臨床癥狀，血清ALT 水平反復(fù)或持續(xù)升高，HBeAg 陽性，血清HBV DNA 水平波動(dòng)，肝組織學(xué)可出現(xiàn)炎癥和壞死，臨床診斷為“HBeAg陽性慢性乙型肝炎”。此期為疾病進(jìn)展期，HBeAg 年自然清除率為10%~20%，每年有2%發(fā)生肝硬化，如果不進(jìn)行治療最終約15%~25%死于肝硬化或肝癌。此期需要進(jìn)行抗病毒治療已控制疾病進(jìn)展，可應(yīng)用干擾素（IFN）或核苷（酸）類似物（NA）治療。免疫控制期的特點(diǎn)是血清ALT 持續(xù)正常，HBeAg陰性，HBV DNA 低水平或檢測不到，肝組織無炎癥反應(yīng)，臨床診斷為“非活動(dòng)性HBsAg 攜帶狀態(tài)”。此期病情較穩(wěn)定，一般不需要治療，但少數(shù)可能已經(jīng)進(jìn)展為肝硬化。免疫逃逸期是指前C 區(qū)或核心區(qū)啟動(dòng)子變異所致的HBeAg 低表達(dá)或不表達(dá)，臨床診斷為“HBeAg 陰性慢性乙型肝炎” ，HBeAg 陰性而抗HBe 陽性，其特點(diǎn)是年齡較大，病變持續(xù)進(jìn)展，HBV DNA 水平相對(duì)HBeAg 陽性慢乙肝低1-2log10。此期也需要積極治療干預(yù)[3]。

HBV 感染后免疫應(yīng)答特點(diǎn)：在急性自限性HBV 感染者體內(nèi)，可發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈的針對(duì)HBV 核衣殼抗原的多克隆CD4+T 細(xì)胞反應(yīng)；而且在疾病恢復(fù)期仍然保持較強(qiáng)的CD8+T 細(xì)胞免疫回憶反應(yīng)。相反，在慢性HBV 感染患者中，HBV 特異性CTL 檢測水平明顯低于急性病人，持續(xù)時(shí)間短，水平低。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用干擾素治療或自然清除病毒的人群中，CTL 水平與急性肝炎類似，提示在慢性乙型肝炎中，病毒的清除需要強(qiáng)有力的病毒特異性CTL 的有效應(yīng)答[4]。由此可見，HBV 感染后的結(jié)局和機(jī)體產(chǎn)生的特異性免疫應(yīng)答有直接關(guān)系。有報(bào)道慢性乙型肝炎病人接受HBV 自愈者的骨髓移植后HBV 感染消失，直接證實(shí)了免疫治療的有效性[5]。
從病毒學(xué)特點(diǎn)上，HBV 感染持續(xù)存在的基礎(chǔ)是其復(fù)制的模版cccDNA。無論是干擾素還是核苷類似物，對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)的cccDNA 都沒有直接作用，cccDNA 的消失主要靠機(jī)體病毒特異性T 淋巴細(xì)胞清除病毒感染的肝細(xì)胞，以及長期病毒復(fù)制抑制所導(dǎo)致的cccDNA 庫的耗竭，或非細(xì)胞溶解效應(yīng)，即細(xì)胞因子如γ干擾素等的作用。因此，慢性乙型肝炎的治療是一個(gè)長期過程，抗病毒治療聯(lián)合增強(qiáng)或恢復(fù)機(jī)體的特異性免疫是長期控制HBV 感染的基本策略[6]。

目前治療HBV藥物主要是干擾素（包括聚乙二醇化干擾素）和核苷（酸）類似物（NA）。干擾素具有免疫增強(qiáng)和抗病毒雙重作用，通過一定療程的治療可以使25%-40%病人獲得持久的應(yīng)答。干擾素治療HBeAg 血清轉(zhuǎn)換發(fā)生率和HBsAg 消失或血清轉(zhuǎn)換率高于核苷類似物，延長干擾素療程可以提高HBeAg 陰性慢性乙型肝炎的持久應(yīng)答率。NA 抑制病毒作用強(qiáng)，通過維持或長期治療可以有效控制病情進(jìn)展，但療效不持久，停藥復(fù)發(fā)率高，而且長期應(yīng)用有耐藥性變異出現(xiàn)而影響療效。大量臨床試驗(yàn)研究表明，無論是干擾素還是NA，治療基線時(shí)的ALT 水平和治療應(yīng)答有密切關(guān)系，即ALT 水平越高，治療應(yīng)答和HBeAg 血清轉(zhuǎn)換比例越高，是預(yù)測治療的應(yīng)答獨(dú)立因素之一。提示機(jī)體的免疫狀態(tài)在治療應(yīng)答中的重要地位。因此，選擇合適的病人即ALT 水平高的病人開始治療是目前提高其應(yīng)答的可行的辦法。

胸腺素α1 在我國批準(zhǔn)用于慢性乙型肝炎的治療多年，其主要機(jī)制是提高T 細(xì)胞分化成熟能力，抑制T 細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)Th1 細(xì)胞因子的釋放，增加肝細(xì)胞MHC-1 類分子的表達(dá)等。臨床研究顯示，應(yīng)用胸腺素α1 治療6 個(gè)月，可以使約20-30%患者出現(xiàn)HBeAg 血清轉(zhuǎn)換。但所有研究樣本量較小，需要大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。近年來，隨著核苷類似物的應(yīng)用，國內(nèi)已有聯(lián)合胸腺素α1 和拉米夫定或阿德福韋酯初步研究報(bào)告，顯示良好的治療效果，但同樣需要多中心大樣本研究證實(shí)。

編輯: yang 作者:王貴強(qiáng)

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