翁心華教授：抗生素相關性腹瀉
發布日期：2008-09-12 10:06 文章來源：第十屆全國感染病學術會議組委會
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關鍵詞： 翁心華
抗生素
腹瀉
感染會
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注：文字內容來自會議光盤
復旦大學附屬華山醫院? 翁心華
【概述】
隨著抗生素廣泛的應用，與一些抗生素有關的腹瀉或結腸炎屢有發生。抗生素相關性腹瀉被定義為：在抗生素治療過程中發生的不能解釋的腹瀉。其發生的概率取決于抗生素的種類。在接受氨芐西林治療的病人中，其發生率大約有5～10%，而用阿莫西林-克拉維酸的病人中，大約有10～25%，使用用頭孢克肟治療的病人中，發生率有15～20%。接受其他例如頭孢菌素類、氟喹諾酮、阿齊霉素、克拉霉素、紅霉素、四環素發生率僅2～5%。非口服抗生素，特別是那些參與腸肝循環的抗生素，發生抗生素相關性腹瀉的概率與口服藥相近。抗生素相關性腹瀉的臨床表現可從結腸炎（可進展為更為嚴重的疾病）到僅僅表現為頻繁的不成形大便或水樣便，而沒有其他并發征。其臨床表現包括腹痛，發熱，白細胞增多，大便常規見白細胞，低白蛋白血癥，CT檢查發現結腸增厚，腸鏡觀察或活檢特異性改變。
盡管艱難梭菌（Clostridium di f ficile）性感染只占抗生素相關性腹瀉中的10～20%，它卻是嚴重結腸炎中的主要原因。1978年起認識到艱難梭菌與抗生素相關性腹瀉有關。隨著廣譜抗菌藥物的廣泛應用，全球范圍內艱難梭菌相關性腹瀉（Clostridium difficile associated diarrhea，CDAD）的發生率不斷增高。近年來發現CDAD可出現爆發流行，其流行株出現基因變異，產生毒素的能力增加，患者病死率增高，引起醫學界的重視。以往認為重癥CDAD及死亡病例較為少見，因此在很長時間內低估了CDAD的重要性。美國國家醫院感染監測系統的資料顯示，1980～2001年CDAD的發病率呈現上升趨勢。2001年與2000年相比，美國出院診斷為CDAD的患者比例上升了26%。有報道美國2000及2001年CDAD發病率是1990-1999年的2倍，其中26例患者因嚴重CDAD接受結腸切除術，18例患者死亡。
CDAD主要在衛生保健機構傳播，是醫院感染性腹瀉的主要病因。患者多數表現為輕至中度腹瀉，重癥者出現爆發性結腸炎，約1%～5%患者需結腸切除、重癥監護甚至導致死亡。
【臨床表現】
腹瀉常發生于抗菌治療的過程中或停藥后1～2 周內，最遲可發生在治療療程的第10 周。發病與藥物劑量或給藥途徑關系不大。臨床上表現為腹瀉和假膜性腸炎兩種類型，前者病情較輕，后者嚴重甚至致死。
【診斷】
診斷依賴用藥史、臨床表現、乙狀結腸鏡檢查以及糞便作多種培養和病原株作細胞毒性試驗。非特異性但可提示艱難梭菌感染的實驗結果有白細胞增多，低蛋白血癥（表示腸道疾病中的蛋白丟失），和大便見白細胞。結腸的組織學變化囊括了從正常到偽膜性腸炎病理表現之間的各種情況。
偽膜性腸炎并非常見，但較特殊，因為幾乎所有病理情況都可以出現艱難梭菌感染中。盡管腹部平片，CT，內鏡可協助診斷，但往往是非特異性的，且相對不敏感，價格昂貴。故而被艱難梭菌毒素分析所取代。
組織培養并且行毒素分析為診斷的金標準，也是最為敏感的實驗，可以檢測出大約10pg毒素B。但是，大多數實驗室不提供組織培養分析，且其要待24～48小時后才可得到結果。可以用酶免疫分析和毒素培養分析相替代。酶免疫分析可以在大多數實驗室進行，且敏感性較高。但是毒素A 或B均需100～1000pg 才可顯示陽性，故而有10～20%的假陰性率。商業性試劑可以檢測毒素A 或毒素A和B。后者是值得推薦的，因為有1～2%的艱難梭菌菌株只產生毒素B。這些結果均可在數小時至一天內獲得。亦可用敏感介質的糞培養診斷。包括毒素培養分析，用肉湯培養，分離并鑒定出毒秼。如果正確操作，其敏感性極高。限制性在于缺乏特異性，且需3～4 天才能得到結果，只有小部分實驗室能進行。多次糞標本送檢可提高敏感性。對2 到3 份標本進行酶免疫分析雖然可以提高5～10%的診斷率，但因為每個實驗將近40 美元，故而也提高了費用。
【治療】
菌群交替性腸炎治療關鍵在于及早認識，及時停用原抗菌藥物，服用調整腸道菌群藥物如培菲康、乳酸菌素、樂托爾等。若交替菌為金葡菌，可用苯唑西林、氯唑西林、利福平口服及萬古霉素等。假膜性腸炎治療是停用原用抗菌藥物，糾正水、電解質紊亂。20世紀90年代后期，美國CDC推薦以甲硝唑治療CDAD，口服萬古霉素不作為CDAD治療的首選藥物，以預防萬古霉素耐藥細菌的發生，僅在嚴重危及生命病例或甲硝哇治療無效時應用。隊列研究結果亦提示甲硝唑對于緩解癥狀作用與萬古霉素相仿。但近期有報道甲硝唑療效有所下降。推測萬古霉素對本病的治療作用可能優于甲硝唑。
采用甲硝唑或萬古霉素治療的適應癥包括：艱難梭菌毒素檢測陽性并有明確結腸炎依據的（發熱，白細胞升高，以及在CT 或內鏡檢查中有特征性表現），嚴重腹瀉的，停用引發腹瀉制劑仍然持續腹瀉的，或者仍有繼續治療原發感染需要的。口服甲硝唑的劑量為500mg 每天三次或者250mg每天四次，口服萬古霉素的劑量為125mg 每天四次，兩種藥物療效相似，應答率可以達到90%到97%。治療通常的持續時間為10 天，但是對增加療程或縮短療程的相對優點的研究目前較少。由于艱難梭菌主要局限在結腸內，所以最理想的治療方法是所有抗生素都應該口服。如果必須采用靜脈注射，只有甲硝唑有效，因為這種給藥方法仍然可以在結腸內達到中等濃度。治療的預期效果是希望能夠在1 天內控制發熱，在4 到5 天內控制腹瀉。由于甲硝唑比萬古霉素便宜，所以更受歡迎，而且在醫院內的患者中應用還可以避免出現萬古霉素耐藥腸球菌的危險可能。口服萬古霉素的適應癥，就是甲硝唑需要禁忌的，包括妊娠，哺乳，不能耐受甲硝唑，或者在甲硝唑服用3 到5 天后仍然無效的患者。
甲硝唑或萬古霉素對大多數艱難梭菌感染都有效，如果治療無效，需要評估依從性，搜尋其他診斷依據，以及檢查是否存在梗阻或中毒性巨結腸，因為這些癥狀的存在會阻止藥物到達病變部位。對于存在梗阻的患者，需要使用大劑量的萬古霉素口服制劑（500mg 每天四次）才能使藥物達到結腸內，或者通過胃管或肛管注射萬古霉素或甲硝唑。對于極少數病情嚴重的患者，如果對甲硝唑或萬古霉素無效，就需要進行腸切除。
還有一些藥物已進人臨床試驗階段，預期可用于CDAD的治療。① Tolevamer,聚苯乙烯吸附劑。腸道不吸收，可吸附毒素A, B。已完成II期臨床試驗，口服每日6g的療效不差于萬古霉素0. 125mg每日4次給藥。② Tiacumicin B，為18環大環內醋類，體外對艱難梭菌的抗菌活性為萬古霉素的8-10倍。50,100或200 mg每日2次口服療效好，已完成I期臨床試驗。③ Ramoplanin（雷莫拉寧)，屬于新的糖醋膚類（glycolipodepsipeptide），對CDAD的療效與萬古霉素相仿。
【感染復發】
抗生素治療的主要并發癥就是出現感染復發，這種情況大概發生在20%-25%的患者中。通常在甲硝唑或萬古霉素停用3到21天（平均6 天）后出現癥狀的反復就提示感染復發。一般在治療完成后不應立即檢測艱難梭菌毒素，會出現假陽性，因為大約有三分之一的患者即時在治療成功后仍然會出現檢測陽性。大多數復發的患者對另外一種抗生素，標準劑量治療10 天仍然是有效的，但是有3%-5%的患者可以出現6 次以上的復發。在治療過程中從一種抗生素轉為另一種抗生素以及延長療程不會影響復發的頻率。
治療中存在爭議的是可能出現的并發癥以及高額的費用。對于反復復發的患者，需要治療4 到6 周來控制艱難梭菌感染，使腸道正常菌群能夠重建。對于此類需要長時間治療的患者，需要采用負荷萬古霉素劑量（每隔一天125mg，使艱難梭菌維持在芽胞狀態，這樣對體內正常糞便菌群的影響最小），陰離子交換樹脂來吸收艱難梭菌毒素（例如每天三次4g 消膽胺），大劑量的蒙托石制劑能否對吸附毒素有益，還在進一步的動物實驗和臨床評價中。而其他方法，比如使用對抗艱難梭菌的制劑（如酵母菌或乳酸桿菌）有研究證實具有一定臨床意義，但尚需進一步評價。其他還有建議使用靜脈注射免疫球蛋白，根據最近公布的數據，出現感染復發的患者血漿中對抗A 毒素的IgG 抗體的濃度降低，不管這些推理和高額費用，目前相關數據仍然有限。
采用人類糞便或者用肉湯培養劑培養的糞便菌群進行灌腸，也被推薦作為重建腸道正常菌群的一種方法。這種方法治療效果較好，但是往往并不需要，不僅患者難以接受，而且技術上也有難度，同時也可能將逆轉錄病毒或其他病原體的合并感染。目前還沒有一個非常有效的治療艱難梭菌相關腹瀉復發的方法。我們需要一個干預措施能夠在醫院內和長期護理機構中更有效的控制感染的流行，所以就需要能夠更好的了解非艱難梭菌引起的抗生素相關腹瀉的發病機制。目前還沒有一個特異性的診斷方法來明確抗生素相關腹瀉，而有效的治療方法也僅限于停止使用引起腹瀉的抗生素制劑，以及伴或不伴抗蠕動制劑的使用。葡萄球菌和念珠菌引起的感染都是可以治療的，但還沒有標準化的檢測方法，而且它們在腸道病源體中的位置還是有爭議的。
編輯: yang 作者:翁心華
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