慢性乙肝處理亞太共識(shí)（更新）

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發(fā)布日期：2008-09-05 16:18 文章來源：丁香園
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關(guān)鍵詞： 慢性乙肝 亞太共識(shí) 　 點(diǎn)擊次數(shù)：

在免疫清除期可出現(xiàn)肝炎發(fā)作，而且可以并發(fā)失代償肝病。肝炎發(fā)作或加重系由于I類組織相容性抗原(HLA)限制性的細(xì)胞T淋巴細(xì)胞(CTL)針對(duì)肝細(xì)胞表面HBV抗原免疫應(yīng)答，導(dǎo)致肝細(xì)胞調(diào)忘。最終可出現(xiàn)乙肝病毒e抗原(HBeAg)血清轉(zhuǎn)換，即e抗原消失，出現(xiàn)抗e抗原抗體(抗-HBeAg)。血清轉(zhuǎn)換一般伴有臨床緩解，然而HBeAg轉(zhuǎn)陽或HBeAg陰性而HBV DNA陽性肝炎可引起乙肝再度活動(dòng)。當(dāng)前對(duì)亞太地區(qū)HBeAg陰性、HBVDNA陽性肝炎的自然史尚未曾進(jìn)行深入的研究，但可以見到這些肝炎患者出現(xiàn)病情活動(dòng)或疾病進(jìn)展。肝炎發(fā)作時(shí)的肝小葉改變的嚴(yán)重程度、范圍、持續(xù)時(shí)間以及頻度可用于判斷疾病的結(jié)局以及HBV的清除。

在亞太地區(qū)，HBV基因型分布并不均衡，不同基因型患者間的臨床與病毒學(xué)特征(包括對(duì)治療的反應(yīng))存在很大差異。但盡管如此，病毒的清除仍是減輕或預(yù)防肝損傷和疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素。

治療目標(biāo)

慢性乙肝治療的主要目標(biāo)是清除或抑制乙肝病毒。由此可以降低致病作用與感染性，從而中止或減少了肝臟的壞死炎癥。在臨床上，治療的短期目標(biāo)是減輕肝臟的炎癥，防止肝臟纖維和/或肝臟失代償?shù)陌l(fā)生，能持續(xù)保持HBVDNA消失和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的正常。治療的長(zhǎng)期目標(biāo)則是避免ALT的活動(dòng)及導(dǎo)致的肝臟失代償，以及預(yù)防肝硬化和/或肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生，最終延長(zhǎng)生存期。

當(dāng)前的治療

幾種可能有效而作用機(jī)制各不相同的藥物已經(jīng)用于臨床或正在臨床試驗(yàn)中。其中對(duì)a-干擾素和拉米夫定的研究最為廣泛，而且許多國(guó)家已經(jīng)批準(zhǔn)這兩種藥物用于臨床，并已積累了大量的治療經(jīng)驗(yàn)。美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)　2002年9月批準(zhǔn)阿德福韋(Adefovir)用于慢性乙肝的治療，該藥也將在歐洲、亞洲以及世界其他地區(qū)上市。

a-干擾素
陽性且ALT水平高于正常值上限（以下簡(jiǎn)稱ULN）3倍的病人在完成干擾素治療后6到12個(gè)月后的療效應(yīng)答率約30%-40%，對(duì)照組僅10%-20%。在這組病人中，干擾素5MU,每周3次，持續(xù)4-6月的治療方案對(duì)于亞洲病人也有效，但其治療應(yīng)答率略低于白種病人，這與亞洲患者幼年時(shí)感染所致的相對(duì)免疫耐受性有關(guān)。然而，ALT水平異常的亞洲病人的治療應(yīng)答率與白種人相仿。有證據(jù)表明大于12個(gè)月的療程可能提高HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率，特別是對(duì)那些經(jīng)過16周治療后HBVDNA水平較低（＜10pg/mL）的病人，效果尤為顯著。慢性HBV感染且ALT水平兒童，其對(duì)a干擾素治療的應(yīng)答率與成人相似。初步研究顯示，聚乙二醇化a-干擾素單藥治療與傳統(tǒng)a-干擾素治療相比可使HBeAg迅速而持久的下降，從而最終獲得更高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率。這一現(xiàn)象還需通過進(jìn)一步的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)來證明。治療前ALT水平較低的病人（1.3-3×ULN）血清轉(zhuǎn)換率較低。對(duì)這一類病人在干擾素治療前用皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)治療可能有效。但是有報(bào)道指出這種治療可導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，在進(jìn)展肝病患者中運(yùn)用尤易出現(xiàn)。

一旦達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換,大于80%的患者可獲得持久的緩解。長(zhǎng)期隨訪中部分病人還可出現(xiàn)HBsAg消失，但這種情況在亞洲病人中少見。

HBeAg陰性而HBVDNA陽性的活動(dòng)期肝炎病人用干擾素也可取得療效應(yīng)答，但常在治療結(jié)束后會(huì)復(fù)發(fā)。對(duì)干擾素治療后復(fù)發(fā)的病人進(jìn)行復(fù)治，HBeAg陽性和陰性病人的治療應(yīng)答率均可達(dá)到20%-40%。

自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換的病人往往有良好的預(yù)后，雖然可能會(huì)出現(xiàn)HBeAg陰性，HBVDNA陽性的肝炎。長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)干擾素治療導(dǎo)致的HBeAg血清轉(zhuǎn)換同樣可使病人延長(zhǎng)生存期、防止肝衰竭和肝細(xì)胞肝癌。然而干擾素治療常常伴有不良反應(yīng)，特別是流感樣癥狀、白細(xì)胞減少，這些反應(yīng)常可以耐受，但可能需要調(diào)整劑量。干擾素治療引起的肝病反跳可能使肝硬化病人出現(xiàn)肝衰竭。因此，在肝功能失代償?shù)牟∪酥屑词故菧p量使用也可能有危險(xiǎn)。

胸腺肽a1和其他免疫調(diào)節(jié)劑
　　一些研究評(píng)估了胸腺肽a1的有效性，這是一種免疫調(diào)節(jié)劑，能夠增強(qiáng)Th1免疫反應(yīng)。一項(xiàng)研究顯示皮下注射胸腺肽a1(1.6mg每周2次共6個(gè)月)在治療結(jié)束12個(gè)月的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率為40%(對(duì)照組為9%)。一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)的匯集分析提示胸腺肽a1通過在治療結(jié)束后6-12個(gè)月內(nèi)有遲發(fā)性應(yīng)答。但還需要更多的研究來證實(shí)這一點(diǎn)。其他免疫調(diào)節(jié)治療包括治療性疫苗和IL-12的作用還在研究中。

直接抗病毒藥

幾種核苷似物（如阿糖腺苷，非阿尿苷fialuridine和洛布卡韋lobucavir）有效但毒性作用太大，這阻止了對(duì)它們的進(jìn)一步研究評(píng)估。泛昔洛韋能夠抑制HBV復(fù)制但是Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它的療效有限。拉米夫定能夠高效抑制HBV復(fù)制。阿德福韋和恩替卡韋也有作用。依曲西他平Emtricitabine、克力夫定clevudine、LdT（左旋脫氧胸腺嘧啶）和其它幾種新的核苷擬似藥物正處于不同的試驗(yàn)階段。從1998年開始拉米夫定在全世界范圍被批準(zhǔn)使用，而阿德福韋于2002年9月通過了美國(guó)FDA評(píng)審。

拉米夫定
拉米夫定可抑制HBeAg陽性和HBeAg陰性但HBV-DNA陽性病人體內(nèi)的HBV-DNA復(fù)制，促使ALT復(fù)常并使病人獲得組織學(xué)改善19－21。對(duì)于那些HBeAg陽性且接受拉米夫定治療一年（100mg/d）的病人，根據(jù)治療前ALT水平進(jìn)行分層后比較他們的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，結(jié)果為：治療前ALT＞5×ULN組血清轉(zhuǎn)換率為64%（對(duì)照組為14%），ALT2-5×ULN范圍為26%（對(duì)照組為5%），而ALT低于2×ULN組僅為5%(對(duì)照組為2%）22。這表明對(duì)HBV免疫反應(yīng)較活躍的病人使用拉注夫定的療效更好。對(duì)兒童根據(jù)體重調(diào)整拉米夫定劑量（3mg/Kg）,治療一年所獲療效與成人相似23。如果在HBeAg血清轉(zhuǎn)換之前就停用拉米夫定可能會(huì)出現(xiàn)肝病活動(dòng)，情況有時(shí)會(huì)較嚴(yán)重。

延長(zhǎng)療程可增加HBVDNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率。在治療前ALT≥2×ULN的病人中，治療3年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為65%，治療5年時(shí)為77%25。在獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的病人中，有30%－80%的患者可持續(xù)這種狀態(tài)24－26，HBeAg血清轉(zhuǎn)換后持續(xù)治療的時(shí)間不足4個(gè)月的持久應(yīng)答率特別低。應(yīng)答不持久的病人可能出現(xiàn)肝炎活動(dòng)，這常常伴有HBeAg的復(fù)現(xiàn)。拉米夫定對(duì)HBeAg陰性但HBVDNA陽性的乙肝病人中的抗病毒療效與其大HBeAg陽性病人相似，但是很難確定其治療終點(diǎn)，并且在治療結(jié)束1年后只有15%-20%的病人獲得持久性應(yīng)答。有關(guān)長(zhǎng)程治療的研究還在進(jìn)行中。

拉米夫定耐受性好，很少發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，用于失代償肝硬化病人是安全的。

拉米夫定治療6－9個(gè)月后，開始出現(xiàn)拉米夫定的HBV變異株。這些HBV變異株在多聚酶的 YMDD區(qū)有突變。隨著療程的延長(zhǎng)，出現(xiàn)變異株的機(jī)率增大（在連續(xù)服用拉米夫定達(dá)5年的病人中有70%的患者出現(xiàn)這種情況）。

YMDD變異株的出現(xiàn)常伴有HBVDNA的復(fù)現(xiàn)（這必須與由于依從性差造成的病毒量反跳相區(qū)別）和ALT水平的增高。盡管ALT水平通常低于治療前，還是可能會(huì)出現(xiàn)肝炎活動(dòng)，而這有時(shí)與肝功能失代償?shù)陌l(fā)生有關(guān)。因此在考慮長(zhǎng)期治療所帶來的益處時(shí)必須同時(shí)權(quán)衡可能與YMDD變異株有關(guān)的危害以及治療應(yīng)答的持久性。

聯(lián)合應(yīng)用拉米夫定和干擾素可以提高HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率，對(duì)于治療前ALT水平在2-5×ULN范圍的病人，這一方案的療效尤佳。聚乙二醇化干擾素與拉米夫定聯(lián)用的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，初步結(jié)果令人鼓舞。

阿德福韋和恩替卡韋
最近的研究顯示阿德福韋(ADV)恩替卡韋可有效抑制HBV野生株和YNDD變異株的復(fù)現(xiàn)。HBeAg陽性和陰性的病人在服用阿德福韋1年后均出現(xiàn)病毒耐藥。但是目前還沒有阿德福韋和拉米夫定良好的對(duì)照試驗(yàn)。大劑量的阿德福韋可造成腎功能損害，因此需慎用于腎功能不全的病人。

傳統(tǒng)中藥和其它草藥
有報(bào)道傳統(tǒng)中藥和其它草藥（作為輔助藥物或替代藥物）對(duì)慢性HBV感染可能有治療作用，但是還需要進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)療效。

特殊患者

由于缺乏足夠的數(shù)據(jù)，對(duì)于部分特殊病人的處理尚無定論，其中包括妊娠病人、合并HCV和/或HDV感染的病人、合并HIV感染的病人。最近的研究失代償期肝病的患者對(duì)拉米夫定治療的應(yīng)答良好。如前所述，ALT水平增高的兒童對(duì)于干擾素和拉米夫定的應(yīng)答情況與成人相似。對(duì)于HBsAg陽性的器官移植受者和HBsAg陽性的正在進(jìn)行的癌癥患者，拉米夫定可有效抑制HBV的再次活動(dòng)，如果能在移植或化療之前使用療效尤佳。對(duì)于合并HIV感染的慢性乙肝患者，包括在三聯(lián)治療中的拉米夫定可有抑制HBV的復(fù)制，但是延長(zhǎng)療程中也可導(dǎo)致YMDD變異率增高。與HIV陰性病例中的情況相比，移植后病人出現(xiàn)的肝病更為嚴(yán)重。

一般處理

除直接針對(duì)肝病的藥物治療外，對(duì)病人的醫(yī)療咨詢服務(wù)也很重要。其中包括有關(guān)HBV感染和傳播的知識(shí)以及預(yù)防措施，比如給家庭成員接種疫苗，對(duì)飲酒的建議，介紹易導(dǎo)致重疊感染其它肝炎病毒的危險(xiǎn)行為、因素及其預(yù)防措施，進(jìn)行仔細(xì)隨訪和長(zhǎng)期監(jiān)控的重要性和可能的治療方法。需向病人詳細(xì)介紹各種治療的指征、危險(xiǎn)性/益處以及它們各自的優(yōu)缺點(diǎn)。十分必要在開始治療前進(jìn)行仔細(xì)的個(gè)體化評(píng)估。

問題和建議方案

適應(yīng)征
目前，干擾素和拉米夫定是在世界范圍內(nèi)獲準(zhǔn)使用的兩個(gè)藥物。ALT水平正常的病人對(duì)干擾素和拉米夫定治療的應(yīng)答均較差。因此，對(duì)這類病人不建議進(jìn)行治療。但是對(duì)于HBeAg陽性的病人需要3個(gè)月隨訪和檢查1次，HBeAg陰性病人則每6個(gè)月隨訪檢查1次。在高危的HBV感染者中，每3-6月做一次超聲波和甲胎蛋白檢查，以檢測(cè)肝細(xì)胞肝癌聽發(fā)生也很重要(高危因素包括男性、年齡＞40歲、有肝硬化、有嚴(yán)重肝病的家族史等)。HBV復(fù)制活躍(HBeAg陽性和/或HBVDNA陽性)且伴有ALT增高的病人可考慮治療。建議在治療前進(jìn)行肝臟活檢以明確纖維化分期、評(píng)估炎癥壞死的分級(jí)，及排除其它可能造成ALT增高而被誤認(rèn)為抗病毒治療的指征。

建議2.1
ALT水平持續(xù)正常的病人不應(yīng)進(jìn)行治療，但需每隔3-6個(gè)月密切隨訪和監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞肝癌。

建議2.2
建議在治療前對(duì)有病毒血癥且ALT水平增高的病人進(jìn)行肝臟活檢。

何時(shí)開始治療？

對(duì)于ALT≥2×ULN的病人，如果ALT增高的情況持續(xù)存在(至少連續(xù)觀察1個(gè)月)，可以開始治療。

建議2.3
血清HBV-DNA陽性且ALT＞2×ULN的病人應(yīng)考慮治療。

ALT進(jìn)行性增高(從正常水平或輕度增高為基線)或ALT＞5×ULN的病人可能隨后出現(xiàn)病情惡化以及嚴(yán)重的肝炎或肝功能失代償，有進(jìn)展期纖維化病人有尤易出現(xiàn)這種情況。因此必須對(duì)他們進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，定期檢查血清膽紅素水平和凝血酶原時(shí)間，每周一次或每周兩次。應(yīng)在 病情惡化和失代償前即開始治療。但是，在自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換前也可能會(huì)出現(xiàn)這種病情加重現(xiàn)象，疾病可能隨后緩解。因此，若無肝功能失代償之虞，也可先觀察3個(gè)月再考慮治療。

采用何種藥物或治療方案？

對(duì)于有病毒的病人(包括HBeAg陽性和陰性的成人和兒童)，如果其ALT ＞5×ULN且有肝世功能失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)，建議使用拉米夫定，因?yàn)樗鹦Э臁８蓴_素也是對(duì)ALT水平較高的病人療效更好。但是在這種情況下不建議使用干擾素，因?yàn)樗鹦∪擞锌赡艹霈F(xiàn)失代償。而且干擾素還可能加快肝硬化病人出現(xiàn)失代償?shù)乃俣取?br />　　對(duì)于HBeAg陽性且ALT水平在2-5×ULN范圍的病人，干擾素和拉米夫定都選用，在決定使用哪種藥物時(shí)，醫(yī)生和病人需考慮兩者在療程、治療費(fèi)用和不良反應(yīng)等方面的差別。
一般不建議在干擾素或拉米夫定治療前使用皮質(zhì)固醇誘導(dǎo)治療。如采用須非常謹(jǐn)慎，只能在專科治療中心進(jìn)行，且應(yīng)選擇病情較輕的病人。此外，還需對(duì)其它聯(lián)合治療方案進(jìn)行評(píng)估。
　　對(duì)于HBeAg陰性、ALT間歇或持續(xù)增高、肝臟活檢提示有中到重要的炎癥和纖維化且血清HBVDNA水平高(＞105拷貝/mL)的患者中，干擾素治療12個(gè)月所獲持久應(yīng)答(24%)優(yōu)于相同療程的拉米夫定治療(13%)可以選擇拉米夫定但療程要長(zhǎng)，并且必須評(píng)估治療益處與出現(xiàn)耐藥變異株帶來的后果。此外，對(duì)干擾素遠(yuǎn)期效果的了解多于拉米夫定。治療選擇應(yīng)個(gè)體化，需基于對(duì)疾病嚴(yán)重程度、肝病活動(dòng)史、肝功能情況、藥物的不良反應(yīng)、治療費(fèi)用和患者的意愿進(jìn)行綜合考慮。

建議2.4
病人可選擇干擾素或拉米夫定治療。如果有出現(xiàn)肝功能失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)性，建議使用拉米夫定。

建議2.5
在治療期間，至少要每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次ALT、HBeAg和/或HBV-DNA(定量法)。采用干擾素治療時(shí)，必須監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。

建議2.6
在治療結(jié)束后最初3個(gè)月，需每月監(jiān)測(cè)一次ALT水平和HBV指標(biāo)（包括HBV-DNA）以了解是否有早期復(fù)發(fā)，此后每3個(gè)月（對(duì)于肝硬化病人和那些HBeAg/HBV-DNA持續(xù)陽性的病人）或6個(gè)月（對(duì)于那些有治療應(yīng)答者）監(jiān)測(cè)一次。對(duì)于無應(yīng)答者，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的監(jiān)測(cè)以確定是否有延遲應(yīng)答并計(jì)劃在有指征時(shí)進(jìn)行復(fù)治。

建議2.7
目前干擾素治療的建議療程是4-6個(gè)月。

建議2.8
對(duì)于采用拉米夫定治療的HBeAg陽性病人，若相隔6個(gè)月的兩次檢查中均發(fā)現(xiàn)HBV-DNA消失伴有HBeAg血清轉(zhuǎn)化則可以停藥。

建議2.9
拉米夫定可用于接近肝功能失代償或已有明確失代償表現(xiàn)的病人。

HBV再活動(dòng)被明確認(rèn)為是免疫抑制病人的嚴(yán)重并發(fā)癥，其中包括那些正在接受化療和服用免疫抑制劑的病人。這種情況通常發(fā)生在最初的2-3輪化療之后。在出現(xiàn)明顯黃疸和失代償之前早期應(yīng)用拉米夫定治療是有效的。在化療期間預(yù)防性抑制HBV復(fù)制是可行的。

建議2.10
對(duì)于有免疫抑制的病人，優(yōu)先選擇拉米夫定治療，干擾素對(duì)器官移植病人往往是無效甚至是有害的。對(duì)于HBsAg陽性并在使用免疫抑制劑或是接受化療的病人，需密切監(jiān)測(cè)其是否有病毒反跳，并且必須在出現(xiàn)失代償前及時(shí)開始拉米夫定治療。

對(duì)于那些合并HCV和/或HDV感染的病人，目前治療資料有限，還需作進(jìn)一步的研究。

對(duì)于那些正在接受拉米夫定治療且出現(xiàn)YMDD變異的患者，當(dāng)前治療通常是繼續(xù)拉米夫定治療以抑制或是阻止野生型HBV的反跳。但是目前的研究顯示這種方案并不總是對(duì)病人有益。研究顯示阿德福韋和恩替卡韋對(duì)有YMDD變異的病人有效。阿德福韋很快就要上市，可用于這類病人的挽救性治療。如果無法獲得這些挽救性藥物，在出現(xiàn)YMDD變異的病人中停用拉米夫定的同時(shí)密切觀察病情變化也不失是一種可選方案。目前正在進(jìn)行進(jìn)一步的研究以明確這些病例的遠(yuǎn)期結(jié)局和增加第2種抗病毒藥物的效果。

編輯: sd 作者:丁香園通訊員

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