中華醫學會肝病學分會《慢性乙型肝炎防治指南》（三）
發布日期：2008-09-04 19:15 文章來源：丁香園
分享到： 收藏夾 新浪微博 騰訊微博 開心網 豆瓣社區 人人網
關鍵詞： 慢性乙肝
診治指南
中華醫學會
點擊次數：
十二、干擾素治療
???
薈萃分析表明，HBeAg陽性患者經普通干擾素? (普通IFN ?) 治療4~6個月后，治療組和未治療組HBV DNA轉陰率 (雜交法) 分別為37%和17%，HBeAg轉陰率分別為33%和12%，HBsAg轉陰率分別為7.8%和1.8%，其療效與基線血清ALT水平和肝組織學病變程度呈正相關[39] (Ⅱ)。有關HBeAg陰性患者的4次隨機對照試驗表明，治療結束時應答率為38%~90%， 但持久應答率僅為10%~47% (平均24%) [40, 41] (Ⅰ)。 有人報道，普通IFN? 療程至少1年才能獲得較好的療效[42-44]（Ⅱ）。普通IFN ? (5MU 皮下注射，每日1次) 治療慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出現ALT升高，少數患者甚至出現黃疸。治療代償期乙型肝炎肝硬化患者時，肝功能失代償的發生率為<1%[45] (Ⅱ) 。
國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，用聚乙二醇化干擾素a-2a (PegIFNa-2a) (40 KD) 治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎 (87%為亞洲人) 48周并停藥隨訪24周， HBeAg血清學轉換率為32%[46, 47]；HBeAg陰性患者 (60%為亞洲人) 治療48周后隨訪24周，HBV DNA <2?104拷貝/ml的患者為43%[48]，隨訪48周時為42%。 亞太地區一項II期臨床研究顯示，每周1次PegIFN a-2a (40 KD) 治療24周，隨訪24周時的HBeAg血清學轉換率高于普通IFNα (32%:25%，P<0.05)[49]。單用PegIFN a-2b (12 KD) 或與拉米夫定聯合應用治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎52周，停藥后隨訪26周，兩組HBeAg血清學轉換率均為29%[6]。PegIFN a-2a (40 KD) 在我國已被批準用于治療慢性乙型肝炎。
???
對普通IFNα治療后復發的患者，再用普通IFNα治療仍可獲得療效[42, 50] (Ⅱ)，亦可換用其他普通干擾素?亞型、PegIFN?-?a或核苷 (酸) 類似物治療 (III)。
???
(一) 干擾素抗病毒療效的預測因素
有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：(1) 治療前高ALT水平；(2) HBV DNA< 2?108 拷貝／ml；(3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母嬰傳播；(6) 肝臟纖維化程度輕；(7) 對治療的依從性好； (8) 無HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治療前HBV DNA、ALT水平及患者的性別是預測療效的主要因素[51-54]（II）。 治療12周時的早期病毒學應答對預測療效也很重要。
???
(二) 干擾素治療的監測和隨訪
治療前應檢查：(1) 生化學指標，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；(2) 血常規、甲狀腺功能、血糖及尿常規；(3) 病毒學標志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態或水平；(4) 對于中年以上患者，應作心電圖檢查和測血壓；(5) 排除自身免疫性疾?。?6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測以排除妊娠。
???
治療過程中應檢查：(1) 開始治療后的第1個月，應每1~2周檢查1次血常規，以后每月檢查1次，直至治療結束；(2) 生化學指標，包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續3次，以后隨病情改善可每3個月1次；(3) 病毒學標志，治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4) 其他，每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規等指標；如治療前就已存在甲狀腺功能異常，最好先用藥物控制甲狀腺功能異常，然后再開始干擾素治療，同時應每月檢查甲狀腺功能；治療前已患糖尿病者，也應先用藥物控制糖尿病，然后再開始干擾素治療；(5) 應定期評估精神狀態，尤其是對出現明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應立即停藥并密切監護。
???
(三) 干擾素的不良反應及其處理[53]
???
干擾素的主要不良反應包括：
1．流感樣癥候群 表現為發熱、寒戰、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN ?，或在注射干擾素同時服用解熱鎮痛藥，以減輕流感樣癥狀 (III)。隨療程進展，此類癥狀可逐漸減輕或消失。
2．一過性骨髓抑制 主要表現為外周血白細胞 (中性粒細胞) 和血小板減少。如中性粒細胞絕對計數 ≤1.0×109/L，血小板 < 50×109/L，應降低IFN α劑量；1~2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數 ≤0.75×109/L，血小板 < 30×109/L，則應停藥。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF) 治療 (Ⅲ)。
3．精神異常 可表現為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應評估患者的精神狀況，治療過程中也應密切觀察?？挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻?(III)，但對癥狀嚴重者，應及時停用IFN ?。
4．干擾素可誘導產生自身抗體和自身免疫性疾病 包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數情況下無明顯臨床表現，部分患者可出現甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴重者應停藥。
5．其他少見的不良反應 包括腎臟損害 (間質性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等，發生上述反應時，應停止干擾素治療。
???
(四) 干擾素治療的禁忌證
???
干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細胞計數 <1.0 ? 109/L和治療前血小板計數 <50 ? 109/L。
干擾素治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素?51 ?mol/L特別是以間接膽紅素為主者。
???
十三、核苷（酸）類似物治療
???
(一) 拉米夫定 (lamivudine)
???
國內外隨機對照臨床試驗表明，每日口服100 mg可明顯抑制HBV DNA水平， HBeAg血清學轉換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉換率分別為16%、17%、23%、28％和35％[55]；治療前ALT水平較高者，一般HBeAg血清學轉換率也較高[56-60]。長期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發生率[1, 2]。隨機對照臨床試驗表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC發生率[21]。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期[61-63]。國外研究結果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[64, 65]。
???
對乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定與HBIG聯用，可明顯降低肝移植后HBV再感染，并可減少HBIG劑量。
???
隨用藥時間的延長患者發生病毒耐藥變異的比例增高 (第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)[55, 66, 67], 從而限制其長期應用。部分病例在發生病毒耐藥變異后會出現病情加重，少數甚至發生肝功能失代償[68]。另外，部分患者在停用本藥后，會出現HBV DNA和ALT水平升高[69]，個別患者甚至可發生肝功能失代償。我國SFDA已批準拉米夫定用于肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。
???
(二) 阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil)目前臨床應用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內水解為阿德福韋發揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5'-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環類似物。隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗表明，在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復制[70], 應用1、2、3年時的HBV DNA轉陰率 (<1000 拷貝/ml) 分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學轉換率分別為12%、29%和43%；其耐藥發生率分別為0%、1.6%和3.1% [71]；治療HBeAg陰性者1、2、3年的耐藥發生率分別為0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74] 。
本藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效[75, 76]。在較大劑量時有一定腎毒性，主要表現為血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg劑量對腎功能影響較小[77]，每日10 mg，治療48~96周，約有2%~3%患者血清肌酐較基線值上升 >0.5mg /dl (44.2 ?mol/L)。因此，對應用阿徳福韋酯治療者，應定期監測血淸肌酐和血磷。
阿德福韋酯已獲我國SFDA批準用于治療慢性乙型肝炎，其適應證為肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。本藥尤其適合于需長期用藥或已發生拉米夫定耐藥者。
???
(三) 恩替卡韋 (entecavir)
???
恩替卡韋是環戊酰鳥苷類似物。II/III期臨床研究表明，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBV DNA復制，療效優于拉米夫定[78, 79]；III期臨床研究表明，對發生YMDD變異者將劑量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA復制[80]。對初治患者治療1年時的耐藥發生率為0，但對已發生YMDD變異患者治療1年時的耐藥發生率為5.8%[81]。我國SFDA也已批準用于治療慢性乙型肝炎患者。
???
(四) 應用核苷 (酸) 類似物治療時的監測和隨訪
???
治療前檢查：(1) 生化學指標包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；(2) 病毒學標志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態或水平；(3) 根據病情需要，檢測血常規、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有條件的單位治療前后可行肝穿刺檢查。
???
治療過程中應對相關指標定期監測和隨訪，以評價療效和提高依從性：(1) 生化學指標治療開始后每月1次，連續3次，以后隨病情改善可每3個月1次；(2) 病毒學標志治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(3) 根據病情需要，檢測血常規、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指標。 無論治療前HBeAg陽性或陰性患者，于治療1年時仍可檢測到HBV DNA，或HBV DNA下降<2 log10者，應改用其他抗病毒藥治療 (可先重疊用藥1~3個月)。但對肝硬化或肝功能失代償患者，不可輕易停藥。
???
十四、免疫調節治療
???
免疫調節治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1可增強非特異性免疫功能，不良反應小，使用安全，對于有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷 (酸) 類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月 (II-3)。
???
十五、其他抗病毒藥物及中藥治療
???
苦參素 (氧化苦參堿) 系我國學者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內和肌肉內注射劑及口服制劑。我國的臨床研究表明，本藥具有改善肝臟生化學指標及一定的抗HBV作用[82-84] 。但其抗HBV的確切療效尚需進一步擴大病例數，進行嚴格的多中心隨機對照臨床試驗加以驗證。 中醫中藥治療慢性乙型肝炎在我國應用廣泛，但多數藥物缺乏嚴格隨機對照研究，其抗病毒療效尚需進一步驗證。
編輯: yang 作者:丁香園通訊員
以下網友留言只代表網友個人觀點，不代表網站觀點
