慢性乙型肝炎抗病毒治療的價值
發(fā)布日期：2008-09-05 17:42 文章來源：丁香園
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關鍵詞： 慢性乙型肝炎
抗病毒
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沐雨 姚光弼?
2008年6月13日，在港滬國際肝病會議施貴寶制藥公司衛(wèi)星會中，美國梅奧臨床醫(yī)學院金(Kim)教授擔任大會主席，到場的專家們圍繞一個兩兄弟的病例進行了熱烈討論，施貴寶制藥公司全球臨床研究部易羅杰(Ioeje)、泰國瑪希隆大學丹瓦迪(Tanwandee)教授、新加坡國立大學醫(yī)院林成義(Lim Seng Gee)教授分別作了精彩的報告。最后專家們表示，識別最需要治療的患者、為初治患者選擇最佳藥物、在有限資源下作出正確的決定，是乙肝抗病毒治療具有成本效益的措施。
成本、療效和價值判斷是醫(yī)療經(jīng)濟評價的3大構成要素。成本包括直接成本(醫(yī)療、非醫(yī)療)、間接成本及無形成本(患者的痛苦)。療效涉及試驗療效和患者的實際效果評價。對中國150位醫(yī)生的訪談顯示，在慢性乙型肝炎(CHB)治療決策中，醫(yī)生是基于治療指南、療效、耐藥性、成本效益和患者的狀況給出意見或建議，而患者常常因為不愿或難以支付治療費用而不選擇恩替卡韋(ETV)。初始治療使用拉米夫定(LVD)隨之使用阿德福韋(ADV)挽救治療相對于初始用ETV隨之用ADV挽救治療，在成本效益方面前者的早期費用較低，但后者對于患者的長期生存和生活質量療效更好，從疾病整體的費用來看后者更低。
來自兩兄弟的病例資料
患者1(兄):45歲，已婚，兒子12歲，中學教師，偶爾吸煙、飲酒，最近因感不適就診，診斷患有CHB，父親死于HCC。丙氨酸氨基轉移酶(ALT)680 IU/L，HBV DNA 6.6×106 copies/ml，HBeAg陰性，基因型C，沒有抗病毒治療史。
患者2(弟):40歲，已婚，無子女，擁有一小型企業(yè)，駕一輛進口轎車，吸煙，經(jīng)常飲酒，最近被診斷患有CHB，父親死于HCC。ALT 90 IU/L，HBV DNA 8.2×107 copies/ml，HBeAg陰性，基因型C，沒有抗病毒治療史。
問題1 患者是否為肝硬化或HCC高危人群?您是否建議抗病毒治療?
CHB長期疾病進展絕對風險的評估
風險預測工具的使用，可以確保風險分析較為客觀、全面，高風險者可以獲得所需的治療，提升療程的成本效益。HBV感染是疾病進展的已知危險因素，年齡、家族史、性別、肝臟持續(xù)炎癥/纖維化、酒精攝入、HBV基因型、HBeAg狀態(tài)、病毒載量過高等都與CHB的長期進展有關。
在CHB患者的HCC風險評估方面，目前已知有數(shù)個重要的預測因素，R.E.V.E.A.L.-HBV研究表明，高HBV DNA水平是HCC發(fā)生的獨立危險因素。而對于基線高病毒載量、隨訪過程中HBV DNA下降到低水平的患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，其HCC的相對風險也隨之降低，提示抗病毒治療如果能夠最大限度地同時維持HBV DNA在不可檢出水平可以改善CHB患者的疾病轉歸。
對CHB患者進行HCC風險評估，不僅有助于輔導患者，更可有效辨認出高危人群，及早給予所需的治療。R.E.V.E.A.L.-HBV研究提供了一個實用的風險預測模型，可確保使用具有成本效益的藥物。CHB患者的HCC風險函數(shù)列線圖，根據(jù)性別、年齡、飲酒情況、ALT、HBeAg、HCC家族史、HBV DNA水平等變量進行預測，其預測的HCC風險值與實際觀察到的風險相符合。
對于上述病例，患者1的HCC風險總評分為15分，10年HCC風險預測值約為30%。在冠心病風險預測中，這種程度的風險屬于高風險(10年冠心病風險>20%)。建議對該患者進行抗病毒治療。
問題2 您是否會在治療開始時與患者討論抗病毒藥物的耐藥性?
抗病毒藥物耐藥的負擔
CHB治療的最終目標是預防疾病進展為肝硬化、肝衰竭和肝癌，從而避免死亡或需要進行肝移植。抗病毒藥物必須具備強效的病毒抑制和對耐藥的高基因屏障。CHB治療失效的兩大原因是抗病毒藥物耐藥和患者依從性欠佳。處理耐藥時，需要及早辨識抗病毒耐藥的出現(xiàn)，及明確耐藥處理所需的額外成本是多少。
亞洲的耐藥管理經(jīng)驗調查挑選了575位中國大陸、韓國、中國臺灣、泰國的醫(yī)師。采用預先設計好的問卷方式進行面對面訪談，評估了耐藥管理及相關的經(jīng)濟支出。多數(shù)人認為預防性策略是預防耐藥出現(xiàn)的最佳策略，HBV DNA檢測是最常用的替代確證檢測。即使不考慮藥物成本，包括專科治療、住院服務、實驗室檢測等在內的耐藥管理成本也很高昂，每年韓國、中國大陸、中國臺灣、泰國的成本分別為709、580、572和329美元，實驗室檢測是其中最昂貴的項目。
對于上述病例，患者1因肝炎發(fā)作需要立即開始治療，初始藥物選擇LVD 100 mg，藥物的選擇是基于經(jīng)濟狀況，建議每3個月檢測病毒載量。患者2初始藥物選擇耐藥率低的ETV 0.5 mg，建議每6個月檢測病毒載量。
1年隨訪觀察，患者1感覺良好，ALT 38 IU/ml，HBeAg陰性，病毒載量持續(xù)下降，1年HBV DNA水平為6.3×103 copies/ml，繼續(xù)LVD治療，每3個月接受隨訪。患者2感覺良好，ALT為23 IU/ml，HBeAg陰性，HBV DNA不可檢測水平(<300 copies/ml)，每6個月接受隨訪。
2年隨訪觀察，患者1 ALT為125 IU/ml，HBeAg陰性，HBV DNA為7.8×105 copies/ml，耐藥檢測發(fā)現(xiàn)rtm204V突變，基于耐藥性，建議合并ADV與LVD治療。患者2 ALT為35 IU/ml，HBeAg陰性，HBV DNA不可檢測，治療保持不變。
問題3 您是否會與患者討論耐藥所致的成本問題及各種藥物的價值?
在亞太地區(qū)如何將成本效益原則應用于臨床實踐
有效CHB治療分為短期(5年)、中期(10年)和全生命周期治療，短期治療終點為HBeAg血清學轉換和HBV DNA轉陰，中期終點為預防HCC或肝硬化，長期終點是死亡。進行全生命周期分析的好處是可以評價某種措施在達到若干健康效應上的成本及效果。短期及中期的成本效果分析(CEA)可以作為全生命周期的CEA的補充。
以4種CHB治療策略為例:LVD→LVD+ADV，ADV→ADV+LVD、ETV→ETV+ADV，聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)全療程治療后停藥。
短期CEA分析表明，HBsAg陽性患者治療5年，70% LVD/ADV治療患者及20%ADV治療患者出現(xiàn)耐藥，LVD的廉價優(yōu)勢隨著聯(lián)合治療的施行而下降。ETV在達到每例HBV DNA陰性上所需成本最低，這是因為在ETV治療期間，有較多患者達到HBV DNA轉陰，第5年HBV DNA陰性比例為95%。口服抗病毒藥物在5年的血清學轉換上具相似的成本效益，ETV 在達到5年HBV DNA 陰性上，具有最佳成本效益，主要歸因于其較佳療效及低耐藥性(圖1)。
對于中期CEA分析，預防每例肝硬化的直接藥物成本分析表明，ETV所需的完整支付成本最低(50.24萬美元)，LVD/ADV、ADV/LVD、PEG-IFN分別為65.302萬美元、51.473萬美元和81.12萬美元。ETV在預防每例HCC上所需成本中位值也最低(100.146萬美元)，LVD/ADV、ADV/LVD、PEG-IFN分別為130.926萬、103.089萬和180.600萬美元。不考慮醫(yī)保因素，ETV預防1例HCC/肝硬化的成本最低，如在能夠醫(yī)保支付的國家，聯(lián)合治療可能更便宜。
目前的長期(全生命周期)CEA分析結果不一，難以下結論。
本次討論病例5年隨訪時，患者1使用LVD+ADV聯(lián)合治療，每3個月檢測病毒載量，HBV DNA為2.3×103 copies/ml。患者2 ETV治療保持不變，每6個月檢測病毒載量，HBV DNA不可檢測。對于患者1，即使初期成本較低，但必須較頻繁地進行耐藥監(jiān)測及進行ADV挽救治療，持續(xù)有病毒血癥。患者2的抗病毒療效較佳，耐藥率較低的藥物使初期的成本較高，但從長遠來看，病毒抑制得以維持，并無耐藥或額外成本問題。
總之，從抗病毒治療的價值方面，臨床醫(yī)師應當根據(jù)治療準則和風險預測模型確認最需要治療的患者，基于療效、安全性、耐藥性及藥物的成本及耐藥負擔為初治CHB 患者選擇最佳藥物，將藥物經(jīng)濟學原則應用于臨床實踐，在有限資源下作出正確決定。
?轉載自中國醫(yī)學論壇報第1117期 (2008-07-31) 第34卷 第29期
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編輯: sd 作者:丁香園通訊員
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