亞太肝病學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎管理指南(2008年版)解讀

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發(fā)布日期：2008-09-05 17:50 分享到： 收藏夾 新浪微博 騰訊微博 開心網(wǎng) 豆瓣社區(qū) 人人網(wǎng)
關(guān)鍵詞： 慢性乙型肝炎管理指南 亞太肝病學(xué)會(huì) 　 點(diǎn)擊次數(shù)：

亞太肝病學(xué)會(huì)近日在韓國(guó)首爾（Seoul）舉行的第18屆亞太肝病學(xué)術(shù)會(huì)議上公布了2008年新版的亞太肝病學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎管理指南（簡(jiǎn)稱新指南，原文見：http://www.apasl.info/guidelinesHBV.html）。該指南是繼國(guó)際幾個(gè)著名權(quán)威指南，包括美國(guó)肝病學(xué)會(huì)《2007年慢性乙型肝炎防治指南》[1]、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的《2007年慢性乙型肝炎管理專家共識(shí)》[2]、Keeffe教授等一組國(guó)際專家所作《慢性乙型肝炎治療路線圖》[3]等發(fā)表后的又一最新國(guó)際權(quán)威指南。該指南繼承前三版的風(fēng)格，簡(jiǎn)單明了，共16條建議，以推薦意見或建議的形式出現(xiàn)，每條均標(biāo)注循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)等級(jí)，非常符合臨床一線醫(yī)師理解指南的實(shí)際情況，便于操作。同時(shí)，指南將新近出現(xiàn)的抗HBV的新藥和方案全部列入，并結(jié)合乙型肝炎研究如自然史、基因型、病毒變異、耐藥處理等新數(shù)據(jù)，使之更為全面。指南還對(duì)臨床遇到的一些特殊HBV感染情況的處理方法和原則加以特別推薦。在研討時(shí)也特別強(qiáng)調(diào)了加強(qiáng)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的必要性。

推薦意見1~3為對(duì)于慢性乙型肝炎患者的一般處理。推薦意見1強(qiáng)調(diào)了當(dāng)決定實(shí)施抗病毒治療方案時(shí)對(duì)患者全面評(píng)估和必要溝通的重要性。事實(shí)上，接受患者咨詢和全面評(píng)估患者的病情、階段、家族史、治療史及經(jīng)濟(jì)情況對(duì)于增強(qiáng)患者治療依從性，選擇合適方案并取得治療成功是十分重要的。在國(guó)內(nèi)，往往很多醫(yī)師忽略了評(píng)估與溝通的重要性，忘記了乙型肝炎抗病毒治療的長(zhǎng)期性，因而不能在合適的時(shí)間選擇正確的藥物和方法。推薦意見2仍然維持了原有及其他指南或共識(shí)的觀點(diǎn)，即對(duì)于雖有HBV DNA復(fù)制，但ALT正?；蜉p度異常的患者仍不推薦立即治療。我們應(yīng)當(dāng)注意，這部分患者通常為潛在治療對(duì)象，故應(yīng)定期進(jìn)行隨訪，每3~6個(gè)月檢測(cè)HBV DNA及ALT，同時(shí)指南還強(qiáng)調(diào)了對(duì)原發(fā)性肝癌的監(jiān)測(cè)，即超聲等影像學(xué)和AFP的監(jiān)測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)問題，及時(shí)處理；對(duì)于ALT未達(dá)到升高2倍的患者如有證據(jù)顯示疾病有進(jìn)展，特別是有肝纖維化加重或肝硬化進(jìn)展，也應(yīng)及時(shí)實(shí)施抗病毒治療；這往往是需要通過肝組織學(xué)檢測(cè)來加以判斷。推薦意見3：強(qiáng)調(diào)了肝活組織檢查的必要性。即便對(duì)于HBV復(fù)制且ALT升高或40歲以上但ALT正常的患者，也應(yīng)建議進(jìn)行必要的肝組織學(xué)檢查。

推薦意見4介紹了抗病毒治療的基本對(duì)象及治療起點(diǎn)問題。與美國(guó)肝病學(xué)會(huì)2007年版指南一樣，將基本治療對(duì)象分為三類：HBeAg陽性患者、HBeAg陰性患者及肝硬化包括肝功能失償患者。臨床治療起始門檻與主流共識(shí)一致。對(duì)于HBeAg陽性患者，ALT＞2×正常值上限值且HBV DNA＞2.0×104IU/ml(1.0×105拷貝/ml), HBeAg陰性患者HBV DNA＞2.0×103 IU/ml(1.0×104拷貝/ml)應(yīng)開始治療；肝硬化肝功能失代償者應(yīng)盡早開始抗病毒治療，不考慮HBV DNA和（或）ALT臨床門檻。事實(shí)上，是否啟動(dòng)抗病毒治療最終還是取決于患者能否獲得長(zhǎng)期持續(xù)的病毒學(xué)抑制，從而減少疾病進(jìn)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌這一根本利益與因耐藥發(fā)生而降低療效間平衡的結(jié)果，其中HBV DNA的水平，即病毒是否持續(xù)復(fù)制而非ALT升高是最重要的因素。

推薦意見5即抗病毒治療藥物的推薦。所有現(xiàn)已上市藥物即普通干擾素、聚乙二醇化干擾素α-2a（因聚乙二醇化干擾素α-2b未在亞太其他地區(qū)上市，故未納入推薦意見）、恩替卡韋、阿德福韋、替比夫定及拉米夫定均在推薦意見中, 但在文字表達(dá)上略有差異，也顯示出作者的匠心。此外，新指南認(rèn)為，胸腺肽α1.6 mg，每周2次，療程6個(gè)月，也可選擇，并標(biāo)注為I級(jí)證據(jù)。國(guó)內(nèi)醫(yī)師應(yīng)對(duì)這一推薦予以注意。我個(gè)人認(rèn)為如要選用胸腺肽α-1應(yīng)以聯(lián)合應(yīng)用的方案為妥。新指南對(duì)于可能出現(xiàn)或已有肝功能失代償患者，推薦應(yīng)用拉米夫定；恩替卡韋和替比夫定也可選擇。而拉米夫定聯(lián)合阿德福韋或替比夫定聯(lián)合阿德福韋在失代償性肝病中的應(yīng)用未被提及。但有證據(jù)表明，這種起始聯(lián)合方案在失代償性肝病中的應(yīng)用應(yīng)為一種穩(wěn)妥選擇。特別是從耐藥管理的角度考慮。此外，新指南中沒有一線、二線藥物的區(qū)別，也沒有提及優(yōu)先使用的原則。但在臨床的實(shí)際應(yīng)用過程中，每一種藥物有其自身的特點(diǎn)，每一個(gè)患者有其自身的病情，選擇何種藥物與方案是根據(jù)眾多的綜合因素決定的。根據(jù)對(duì)患者全面評(píng)估與溝通，從長(zhǎng)期治療角度出發(fā)，是在有限時(shí)期內(nèi)達(dá)到治療停藥終點(diǎn)的角度還是從耐藥管理的角度來決定主要矛盾和解決主要臨床問題是選擇藥物的關(guān)鍵要素。實(shí)際上，目前抗HBV治療的藥物與方案都屬于（從一般原則上）治療中（on treatment）的發(fā)揮抑制病毒作用的療效的，它們都不能徹底清除HBV。達(dá)到慢性乙型肝炎治療目標(biāo)需通過長(zhǎng)期治療來實(shí)現(xiàn)。這也是我們決定藥物和選擇治療方案的前提。

推薦意見6和7是如何進(jìn)行治療過程中及停藥后監(jiān)測(cè)。在治療期間，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次HBV DNA、ALT及HBeAg是必要的。對(duì)于阿德福韋治療的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能（肌酐清除率和血磷水平），對(duì)應(yīng)用干擾素（包括聚乙二醇化干擾素）治療患者，必須監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)。在新指南中仍未提及在治療過程中通過監(jiān)測(cè)早期病毒學(xué)應(yīng)答水平來預(yù)測(cè)和優(yōu)化及改變治療方案，即治療路線圖的概念，這應(yīng)是一遺憾，盡管治療路線圖還不是一完善的治療方案，也需進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)加以證實(shí)。也許有學(xué)者認(rèn)為路線圖的概念是一嘗試或糾錯(cuò)的概念，但眾多藥物和方案在中國(guó)都在廣泛使用的實(shí)際情況下，通過早期預(yù)測(cè)而調(diào)整方案，達(dá)到優(yōu)化治療，從而減少耐藥發(fā)生，路線圖還是有其實(shí)用價(jià)值。對(duì)停藥后的監(jiān)測(cè)則是：前3個(gè)月每月測(cè)一次HBV DNA水平和ALT水平，以期早期發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，之后則可每3個(gè)月檢測(cè)一次至停藥后6個(gè)月。對(duì)于無應(yīng)答者，應(yīng)進(jìn)一步監(jiān)測(cè)HBV標(biāo)志物，以發(fā)現(xiàn)有無延遲應(yīng)答，對(duì)有指針者可再次抗病毒治療。

推薦意見8和9是關(guān)于停藥原則（終點(diǎn)）和療程的問題。對(duì)干擾素治療患者，普通干擾素治療HBeAg陽性患者，療程為4~6個(gè)月，HBeAg陰性患者療程至少1年；聚乙二醇化干擾素治療HBeAg陽性患者療程6個(gè)月，HBeAg陰性患者療程1年；胸腺肽α治療HBeAg陽性和陰性患者療程均為6個(gè)月。對(duì)應(yīng)用口服抗病毒藥物的患者，停藥的原則是：HBeAg陽性患者每間隔6個(gè)月二次監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換同時(shí)HBV DNA達(dá)到不可檢測(cè)；HBeAg陰性者，治療時(shí)間持續(xù)多長(zhǎng)仍不清楚，但若間隔6個(gè)月以上三次檢測(cè)HBV DNA均為陰性，也可考慮停藥觀察。所以，由此推薦意見我們可以看出，第一，干擾素使用主要考慮療程足夠，而不多考慮停藥終點(diǎn)。而口服核苷（酸）類藥物使用主要考慮是否達(dá)到停藥的原則和標(biāo)準(zhǔn)，而無確切療程。第二，對(duì)于HBeAg陰性的患者，口服藥物的使用應(yīng)是一盡可能長(zhǎng)的過程。歐、美眾多專家把HBsAg消失乃至發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換為一停藥標(biāo)準(zhǔn)，在中國(guó)國(guó)內(nèi)應(yīng)用是不現(xiàn)實(shí)的。畢竟患者感染途徑、時(shí)間、基因型等均不一致。這次的新指南也未強(qiáng)調(diào)加入這一停藥標(biāo)準(zhǔn)。第三，胸腺肽單一藥物使用應(yīng)慎重，聯(lián)合方案可能更為恰當(dāng)。

推薦意見的最后一部分（推薦意見10~16）是對(duì)特殊情況下感染HBV時(shí)的抗病毒治療的建議。推薦意見10，為育齡期婦女及妊娠期感染者抗病毒藥物的選用。推薦意見認(rèn)為，對(duì)于育齡期婦女未懷孕患者優(yōu)先選擇干擾素類治療，其治療期內(nèi)不鼓勵(lì)懷孕，口服藥物治療期間懷孕患者，若是使用B類藥物者可繼續(xù)使用。但由此我們可以看出，這一特殊臨床實(shí)際工作中的許多問題并未得到全面回答。干擾素在妊娠患者中因其抗細(xì)胞增殖作用而禁用。在使用過程中意外懷孕者應(yīng)終止妊娠。但對(duì)于核苷類似物在妊娠情況下應(yīng)用情況較為復(fù)雜：第一，在抗病毒治療過程中意外懷孕，我個(gè)人認(rèn)為首先還是應(yīng)建議患者終止妊娠。第二，如按新指南推薦意見如使用妊娠B級(jí)藥物可繼續(xù)使用，推而廣之，妊娠期可使用B級(jí)藥物抗病毒治療。但目前明確的B級(jí)藥物只有替比夫定。拉米夫定及替諾福韋和恩曲他濱在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的一次國(guó)際研討會(huì)中曾被建議為妊娠B級(jí)藥物，但美國(guó)等國(guó)的說明書上仍將其歸為C級(jí)。但從臨床循證醫(yī)學(xué)角度講，替比夫定妊娠安全級(jí)別最高（B級(jí)），但也應(yīng)考慮到，只有拉米夫定在阻斷HIV母嬰垂直傳播中有證據(jù)證明其妊娠中使用的安全性。第三，可否推薦妊娠B級(jí)藥物作為阻斷母嬰垂直傳播并減少感染的一種方案在推薦意見中未能提及。

編輯: blue 作者:丁香園通訊員

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