丙型肝炎患者肝移植后復發的影響因素及其治療
孫麗瑩 沈中陽?
丙型肝炎一旦出現失代償期肝硬化就有肝移植的指征，然而肝移植術后丙型肝炎復發一直是難以解決的問題，且復發率較高。
一、肝移植后HCV再感染及丙型肝炎復發
1. 肝移植后HCV再感染的定義為血清中HCV RNA再次出現。病肝切除后，HCV RNA水平迅速下降，在新肝植入后病毒水平下降更為明顯，然后迅速增加，移植后4d達術前水平。當血中持續復制的病毒引發的自身免疫反應損害移植肝，造成肝炎，即為移植后的丙型肝炎復發，因此診斷丙型肝炎復發應行組織學檢查，但組織學的嚴重程度與血清ALT并無明顯相關性。
2. 肝移植術后病毒水平的變化和機制：在移植手術期間，HCV RNA水平會降低，在一些病例可低于檢出水平，其下降程度與無肝期、冷缺血時間的長短以及術中失血的多少相關[1]。其原因：由于肝臟的切除，產生病毒的主要部位已經被去除；在肝開放血流再灌注時病毒水平的下降可能與大量的病毒進入肝細胞和網狀內皮細胞等相關；失血較多的患者，血清中的病毒隨血液一起丟失。病毒在肝開放血流再灌注后幾小時以后就開始復制， HCV RNA負鏈在肝移植術后48h就可以在血清中檢測到，4～7d后HCV RNA水平可達到并超過移植前水平[2]。
3. 丙型肝炎復發的進程及病理表現：丙型肝炎復發在移植后1～6個月即可出現,患者可以表現出ALT的逐漸增高,但沒有明顯的臨床癥狀，此時進行肝組織學檢查可以進一步明確,并與排斥反應進行鑒別。病理上表現為急性肝炎組織學改變：肝細胞散在嗜酸性變和嗜酸性小體、點灶狀肝細胞壞死以及不同程度的肝細胞大泡性脂肪變性,同時伴有輕重不等的肝小葉炎[3]。病變繼續發展可表現出慢性活動性丙型肝炎組織學改變,以肝小葉內及匯管區出現明顯的淋巴細胞聚集,甚至形成淋巴濾泡為特征。肝臟脂肪變性可更加明顯,出現碎屑狀壞死或界板炎,同時伴有不同程度的肝纖維化。如果在此基礎上肝纖維化程度進一步加重,增生的纖維組織從匯管區向小葉內伸展,形成匯管區與匯管區之間（P2P）和匯管區與中央靜脈之間（P2C）的橋狀連接,將肝小葉重新分割,逐步形成不完全肝硬化和肝硬化。
少數患者（＜10%）復發后表現為淤膽性肝炎，患者病情嚴重,可為丙型肝炎復發的首要表現，個別患者發生在慢性肝炎的基礎上，常常與高水平的免疫抑制劑相關。組織學表現是膽汁淤積、肝小葉排列紊亂、肝細胞氣球樣變。常發生在移植術后1～3個月，臨床表現為進行性黃疸、膽汁淤積和高膽紅素血癥(＞102.6μmol/L)，血清堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉肽酶高于正常上限值的５倍，典型的組織學變化，以及HCV RNA的高復制，而沒有膽道和動脈并發癥[3]。
在肝移植術后6個月，超過半數的患者進展為急性肝炎，到術后12個月，有80%的患者發展成慢性丙型肝炎。然而，患者進展為肝硬化的情況可能有很大差別，部分患者的組織學變化僅為輕到中度，而另一些患者則快速進展為終末期肝硬化和移植肝失去功能。在術后5～10年，有8%～30%的患者進展為肝硬化[4]。因此，丙型肝炎患者肝移植后有必要定期行肝穿刺組織學檢查以判定肝炎復發的情況及嚴重程度。
二、影響疾病進展的因素??
?1. 宿主因素：（1）受者的免疫狀況：過度的免疫抑制狀態患者和免疫力正常的非移植人群相比，丙型肝炎復發后病程明顯加速，纖維化形成率增高，復發后移植物失去功能風險更大。過度的免疫抑制狀態主要體現在，術后出現排斥反應需要激素或OKT3治療的患者，激素沖擊可能使HCV復制能力增加4～100倍，從而增加急性肝炎的發生率和早期復發率。高水平的HCV RNA復制水平也和丙型肝炎的組織學嚴重程度相關。對于肝移植術后免疫抑制劑對丙型肝炎復發的影響，結論不一致。一些資料表明不用激素對丙型肝炎肝移植患者可能有益。然而，亦有證據表明完全不用激素對丙型肝炎移植患者有害。雖然肝移植術后免疫抑制劑對丙型肝炎復發影響的研究很多，但并沒有足夠的證據表明哪一種免疫抑制劑或免疫抑制方案是肯定有利或肯定不利的，其原因主要在研究中很難對多種干擾因素加以控制、免疫抑制劑多為聯合用藥而不能評價某種藥物的影響、術后常規的病理學檢查常常不能順利進行、隨訪時間短等。Watashi等[5]在一項體外的研究表明環孢素對HCV蛋白的表達和病毒的復制水平有抑制作用，而FK506無此作用，但用于體內是否能有同樣的結果并不清楚。在Berenguer等[6]進行的前瞻性研究結果表明，無論是用環孢素或FK506，丙型肝炎肝移植患者，1年時肝組織的病變輕重程度相似。（2）免疫遺傳學背景：丙型肝炎患者的人類白細胞抗原（HLA）Ⅱ基因序列如HLA-B14和HLA-DRB1*04可能影響疾病的嚴重程度，細胞因子產生的調節機制也會受到影響。有研究表明，腫瘤壞死因子α基因型（ 產生大量腫瘤壞死因子α）供體可能會加速移植肝損傷。另外，巨細胞病毒感染以及合并感染人類免疫缺陷病毒對丙型肝炎的進展和預后均存在不良影響。
2.病毒因素：（1）HCV的基因型：基因1型尤其是1b型比其他基因型在移植術后更具侵襲性。基因1b型比其他基因型能誘導更嚴重的肝細胞凋亡。（2）HCV RNA的復制水平：移植術前以及術后早期的病毒復制水平與病變的進展和輕重有關。據美國營養和消化協會與肝腎移植資料庫統計，就術后移植物失去功能的風險而言，病毒水平＞106拷貝/ml的患者是低復制患者的3.6倍，其5年累計生存率分別是57%和84%（P＜0.01）。在丙型肝炎復發的急性期和淤膽性肝炎患者中均存在高水平的病毒血癥和病毒在肝內的復制，提示HCV病毒可直接造成肝損傷。（3）HCV的異質性：HCV基因組具有高度的變異性，在機體內以準種的形式存在。高病毒載量可能影響準種的分布，并且一旦細胞免疫受到抑制，產生新的更適的優勢種群的概率就更高。免疫抑制患者的基因異質性比對照組高，而在那些重癥淤膽性肝炎的患者中更高。丙型肝炎患者準種異質性程度越高，對干擾素無應答的可能性越大。
三、丙型肝炎復發的治療
至目前為止仍沒有特效的治療方案可以很好地預防術后丙型肝炎的復發，在移植前用干擾素聯合利巴韋林從而降低病毒載量可以減少術后復發的機會和嚴重程度，但由于藥物的不良反應、移植術前患者的肝功能狀態以及移植時間的不確定性，很難在術前常規使用干擾素等藥物進行治療。
因為移植術后丙型肝炎的復發直接影響移植物和受體的預后和生存率，目前，普遍認為應該在術后進行抗病毒治療。干擾素聯合利巴韋林的治療方案在非移植的丙型肝炎患者中已經取得較好的療效；尤其是近年長效聚乙二醇化干擾素的使用。現也有文獻報道了用于丙型肝炎肝移植術后復發的患者，其中部分患者可獲得持續的病毒學應答。Bizollon等[7]對54例移植后丙型肝炎復發患者給與干擾素聯合利巴韋林治療，部分患者獲得長期持續的病毒學應答；隨訪3年，HCV RNA持續陰性，且肝臟的組織學獲得明顯改善。Carrio`n等[8]對81例肝移植術后丙型肝炎復發患者用聚乙二醇化干擾素α-2b聯合利巴韋林治療48周，也獲得較好療效。
肝移植術后抗病毒治療的最佳時機還是一個有爭論的話題，理論上講應該是手術后早期、還沒有出現組織學表現的時候。目前主要有兩種方案：一種是優先治療，在移植后4～6周，在移植物尚未受到侵害之前，此時如果沒有組織學上的損害且病毒復制水平較低，則會增加病毒的應答；另一種是在明確出現丙型肝炎復發后，此時患者免疫抑制劑的使用劑量和濃度均比術后早期低，因此由干擾素導致的排斥反應的風險會低于術后早期[9]。
總之，目前治療肝移植術后丙型肝炎復發的最佳方案是聚乙二醇化干擾素聯合利巴韋林，但臨床上仍有部分患者效果不理想，有待進一步探索新的抗病毒藥物和方案；同時對肝移植術后患者進行個體化、策略性的免疫抑制劑治療可在一定程度上改善患者的預后。
參 考文獻略
中華肝臟病雜志版權
編輯: sd 作者:丁香園通訊員
以下網友留言只代表網友個人觀點，不代表網站觀點
